膵がん

膵がんとは

 膵臓は淡黄色の細長い臓器で、長さ15 cm、幅3-5 cm、厚さ2 cm、重さ60-70 gです。膵臓はみぞおちの奥、すなわち胃のちょうど裏側で、上方は肝臓、下方は横行結腸、後方は大血管と左腎、右方は十二指腸、左方は脾臓に囲まれ、さらには様々な血管にも取り囲まれています。膵臓の主な働きは食べ物の消化と血糖値の調節であり、膵臓は消化液(外分泌)とホルモン(内分泌)を分泌する体内の唯一の臓器です。膵臓を構成する細胞には、消化酵素を産生・分泌する腺房細胞、消化酵素を十二指腸へ運ぶとともに、十二指腸に流入した胃酸を中和するアルカリ性の膵液を分泌する膵導管細胞、血糖を下げるインスリンや上昇させるグルカゴンなどのホルモンを産生するランゲルハンス島があります。膵臓をブドウに例えると、消化酵素を分泌する腺房はブドウの房、膵液を分泌する導管は茎に相当します。ランゲルハンス島は膵臓のなかに浮かんでいます(図1)。

膵がんとは
(図1)

 がんはこれらの各々の細胞から発生しますが、通常膵癌と呼ばれるものは膵管上皮(膵導管細胞)から発生します。その割合は80-90%を占め、残りは腺房細胞癌、内分泌腫瘍などです。ここでは膵管上皮から発生する膵癌について解説をしていきます。
 膵癌の患者さんは年々増加しており、現在では年間約3万人以上の患者さんが罹患しています。2011年の部位別の罹患数は、胃、大腸、肺、前立腺、乳房、肝臓につづく第7位が膵癌で33,095人の罹患数でした。また厚生労働省の2014年人口動態統計によると、悪性新生物は全死亡数の28.9%を占め死亡原因の1位となっており、部位別がん死亡数では、肺、大腸、胃に続き膵癌は第4位でした。他の部位のがんに比べ、罹患数に対する死亡数の割合が極端に高い(罹患数と死亡数がほぼ同数)のが特徴で、死亡数では順位が高くなっています。膵癌死亡の増加の原因は人口構成が高齢化したことが最も大きい要因ですが、膵癌に対する有効なスクリーニング検査法がなく、高危険群(ハイリスクグループ)の設定が難しいことなどです。
 最近の研究によって、少しずつ膵癌のハイリスクグループがわかってきました。膵癌のリスクファクターとして明らかになっているのは、膵癌や遺伝性膵癌症候群などの家族歴、糖尿病、慢性膵炎や膵のう胞、遺伝性膵炎などの合併症、喫煙などの嗜好が挙げられています。膵癌が身内にある方、糖尿病と初めて診断された方やコントロールが悪くなった方、膵炎や膵のう胞と診断された方は病院で検査を受けることをお勧めします。当院では膵のう胞患者さんの経過観察専門外来も開設しており、膵癌の早期発見のために膵のう胞と診断された患者さんに対して定期的な検査を行っています。

膵がんの症状

 自覚症状は初期には無症状か上腹部不定愁訴、何となくお腹がおかしいと感じることが多いようです。進行しますと上腹部痛、背部痛、黄疸、お腹にしこりを触る、末期になれば吐血、下血、腹水などが現れます。膵癌全国登録によると無症状で発見されることは15%程度であり、その多くは有症状であるといわれています。発症時の症状としては、腹痛(31.6%)が最も多く、黄疸(18.9%)、腰背部痛(8.6%)、体重減少(4.7%)と続きます。
 また、症状は癌の発生部位によって変わります。膵癌の発生部位は膵頭部が65%と最も多く、主膵管やすぐ近くに走行する胆管が狭窄や閉塞する症状が発現します。主膵管が閉塞すると膵液がうっ滞し、尾側の二次性膵炎が起こり心窩部痛、左上腹部痛や左背部痛などの症状や血中膵酵素(アミラーゼやエラスターゼ)の上昇がみられます。これは膵癌の比較的早期にみられ、この時点で発見、診断ができますと手術適応となり、癌が治る可能性もあります。しかし、多くは症状も一過性であることから病院を訪れる患者さんは残念ながら少ないのです。病気が進行すると持続的な腹痛や頑固な背部痛が出現しますが、血中膵酵素はむしろ低下します。主膵管の閉塞は膵外分泌能を低下させ食物の消化吸収を障害し、下痢、腹痛、体重減少などが生じます。また、内分泌機能も障害されると口渇、多飲、多尿などの糖尿病の症状があらわれます。癌が膵臓の外にでると近傍の胆管を閉塞させ黄疸が生じ、眼が黄色くなったり、尿がチョコレート色に濃染します(図2)。肝機能も血中ビリルビン、ALP、γ-GTP、AST (GOT)やALT (GPT)が上昇します。病巣が進展し十二指腸を狭窄させると食物のうっ滞、食欲不振、悪心、嘔吐、消化管出血などの症状が現れます。膵体部癌あるいは膵尾部癌では解剖学的位置関係から主膵管が閉塞しても膵炎を起こす範囲が少ないこと、胆管から離れていることなどから症状がでるまでに時間がかかります。癌が進行しお腹の中に拡がると腹水が貯留したり、癌が背中側に拡がると神経を圧迫し持続的な背部痛が生じ、食欲不振が続いて5-10kgの体重減少などがおこります。膵尾部癌では血液検査の異常でみつかることは少なく、また超音波検査でも見づらい場所ですので発見が遅れることが多いようです。

膵がんの症状
(図2)膵頭部癌による下部胆管狭窄

膵がんの診断

血清膵酵素

 膵癌によって膵液の流れ道である主膵管が狭窄する(図1)と、血液中にアミラーゼやエラスターゼIといった膵臓から分泌される消化酵素が20-30%の患者さんで上昇することがあります。いずれも膵癌に特異的ではなく、急性膵炎や慢性膵炎でも上昇をきたすため、診断に必ずしも有用とはいえませんが精査の契機になることがあります。また上述したように、膵頭部癌では胆管が狭窄するとビリルビン、アルカリホスファターゼ (ALP)、LAP、γ-GTPなどの胆道系酵素の上昇、AST (GOT)、ALT (GPT)などの肝機能障害がみられます。

腫瘍マーカー

 膵がんで上昇する代表的な腫瘍マーカーにはCA19-9、CEA、Dupan-2などがあります。膵癌患者さんにおける各腫瘍マーカーの陽性率はCA19-9が70-80%、CEAは55-62%、Dupan-2では48%と報告されていますが、最も感度の高い腫瘍マーカーであるCA19-9でも2 cm以下の比較的小さな膵癌での陽性率は50%程度であり、また胆石などによる胆汁うっ滞でも上昇することがあります(偽陽性)。一方、日本人の10%程度はLewis A抗原陰性であり、そのような患者さんではたとえ進行した膵癌でもCA19-9が上昇しないこと(偽陰性)があり注意が必要です。CEAも同様に全ての膵癌患者さんで陽性となる訳ではなく、また胃、大腸、肺など他の癌や良性疾患、喫煙などでも陽性となり、膵癌に特異的ではありません。腫瘍マーカーの陽性率は進行癌を除けば低く、現存する腫瘍マーカーでは残念ながら膵癌の早期発見にはあまり役立ちません。むしろCA19-9では、膵癌の術後の再発診断や化学療法などの治療効果を判断するのに有用といわれています。

画像検査

 臨床症状や血液検査、腫瘍マーカー、危険因子などから膵癌が疑われたら、次に画像検査を行います。腹部超音波検査(USあるいはエコー)、CT、MRI、PETなどを組み合わせて施行しており、さらに異常を認めた場合やハイリスク症例では超音波内視鏡(EUS)や内視鏡的逆行性膵管造影(ERP)をおこなっています。
 USは、手軽にでき、身体的負担をほとんどかけないのが利点です。健診などで施行されることも多く、早期発見のきっかけになることもあります。しかし太った方や上腹部の手術を受けた方では膵臓が見えないこともあります。
 CTは、膵臓や周囲の臓器が明瞭に描出され、膵癌の診断に有用です。特に癌の拡がりを診断し、手術の可否を判定するには優れた方法です。ただし、放射線被曝、造影剤による副作用の問題があります。また腫瘤(かたまり)を作る膵炎を膵癌と間違って診断されることが時々あり、この検査にも限界があります。 
 MRIは、CTと同様な診断法ですが、放射線被曝がないのが特徴です。またMRIを用いて膵管・胆管を描出(MRCP)することもでき、次に述べる内視鏡的逆行性胆管膵管造影(ERCP)に比べて低侵襲(患者の負担が軽い)です。
 ERCPは、内視鏡を十二指腸まで挿入し、膵管に細いカテーテルを入れて造影剤を注入し膵管を描出する検査法です。膵液を採取して細胞の検査(細胞診)を行うこともできます。急性膵炎などの合併症が欠点であり、近年では非侵襲的におこなうことのできるMRCPの開発・普及や、組織診断としての超音波内視鏡下穿刺吸引法が定着してきているため、ERPの役割は変化してきています。超音波内視鏡では腫瘤が確認できず膵管だけに変化のある症例などにおいて、擦過細胞診をおこなったり、膵液細胞診を得るための検査として施行しています。
 PETは癌細胞が糖分を多く消費することを利用した検査法です。全身の検査が一度にできる利点があり、膵癌の発見にも有用なことがあります。しかし、小さな膵癌のでは検出できないことがあり、一部の膵炎(自己免疫性膵炎)でも陽性になることがあり、また高額であるなどの欠点もあります。超音波内視鏡(EUS)は、内視鏡の先端に超音波端子を備えた内視鏡です。とくに2cm以下の小さな膵癌の検出には最も信頼性の高い検査法であり、他の検査では腫瘤が描出されなかった場合でも、容易に発見できることがあります。当センターは、日本における超音波内視鏡(EUS)の先駆的施設であり、積極的に施行しています。

腫瘍マーカーの陽性率
(図3)膵がん診断のアルゴリズムと当院における膵癌診断の流れ

健診や腹痛・腰背部痛・黄疸・体重減少、糖尿病新発症や悪化などではまず非侵襲
的な検査からおこない、膵癌が疑われる場合にはさらに画像検査を追加しています。

病理検査

 胃、食道、大腸などの消化管(胃腸)の癌の確定診断には、内視鏡を行う際に病変の組織を採取(生検)し、顕微鏡でがん細胞を確認します(病理診断)。一方膵癌では、通常はCT(あるいはMRI)、EUS、ERCP(膵管と胆管の造影検査)、PETなどの画像検査を行い総合的に判断します。しかし、画像検査で膵癌と診断されて手術した患者さんの5-10%では実際に膵癌ではないとの報告もあり、膵癌でも病理診断が必要となります。膵癌に対する病理検査の方法としては、ERP下の膵液細胞診、USあるいはCTガイド下の経皮的生検、術中の生検などがあります。しかしERP下の膵液細胞診での陽性率は50%前後と低く、USガイド下生検での陽性率は74-87%、CTガイド下生検では78-98%ですが、癌の大きさや発生する場所により成績が大きく異なること、痛みや出血などの合併症、CTガイド下生検では放射線被曝などの問題が残されています。また術中生検では、全身麻酔を行い、開腹術を行わなければならず、患者さんに大きな負担を強いることになります。最近になって、超音波内視鏡(EUS)を利用して膵臓の腫瘤を観察しながら、安全に針生検が行えるようになりました(超音波内視鏡下穿刺吸引生検法, endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration; EUS-FNA)。適応はUS、CT、EUS等で膵癌が疑われた患者さんです。EUS-FNAによる膵癌の陽性率は約90-95%とされており、確実な検査方法といえます。消化管穿孔や出血、膵炎などの合併症がありますが、頻度は0.98%程度と報告されています。また癌が針を介して広がる播種の報告がありますが、世界的にみてもその報告は極めて稀と言えます。当院では正確な診断に基づく正確な治療を基本方針としているため、積極的な病理診断を得るように努力しています。

 病理検査
(図4)a:CT、b:MRCP 尾側の主膵管拡張はありますが腫瘤が認められませんでした。c:EUSでは7mm大の腫瘤を描出することができEUS-FNAをおこない、細胞診で膵癌の診断を得ることができました。


 特に高齢男性に好発し、ステロイド治療によく反応する特殊な膵炎である自己免疫性膵炎の場合、CTなどの画像検査では鑑別が困難なことも多く、これまでには膵がんと間違って診断され手術や化学療法をされてしまう症例がありました。そのような場合には、EUS-FNAを用いた病理診断は大変重要となります。

 自己免疫性膵炎

膵がんの病期(ステージ)

 膵癌の進行度(ステージ)は大きさ、前方、後方、門脈、大きな動脈、十二指腸、胆管などへの浸潤、リンパ節転移、遠隔転移などの有無により規定されます。日本膵臓学会では4段階(StageI〜IV)に分けています。Stageの判断は主にCTなどによって行いますが、PETを併用することもあります。 国際的なステージ分類にはUICCがあります。

 膵がんの病期

膵がんの治療法

 治療法の選択は、Stageによって決定していきます。治療の場面では、切除可能かどうかによって膵臓癌を「切除可能膵臓癌」と「切除不能膵臓癌」に分け、切除不能膵癌はさらに遠隔転移の有無により「局所進行膵癌」と「転移性膵癌」に分けて検討します。病期分類とこれらの病態との間にはおおよそ以下のような関係があります。

 膵がんの病期

 2016年には、上記の「日本膵臓学会 膵癌取扱い規約」の中で、「切除可能性分類」が新たに定義され、「切除可能」「切除可能境界」「切除不能」の3つの分類が定められました。 切除不能の場合、患者さんの体力に応じて化学療法を選択しますが、病状が随分進行し体力的に化学療法に耐えられない場合は、症状などの緩和を中心としたbest supportive care (BSC)を選択するかを判断します。

1) 手術(外科治療)

 膵癌の治療の中で、最も治療効果が高く根治治療が可能なものは手術です。手術ができる場合には、癌を含めて膵臓と周囲のリンパ節などを切除します。2016年に「日本膵臓学会膵癌取扱い規約」の中で、上述したように「切除可能性分類」が新たに定義され、CT検査などの所見を総合した結果から、「切除可能」「切除可能境界」「切除不能」の3つの分類が定められました。手術が適応になるかは、肝臓や肺などの遠隔転移がないかどうか、重要な臓器に栄養を運ぶ血管に癌が広がってないか、などから判断されます。
 「切除可能境界」は、遠隔転移はないものの、癌が主要な血管に広がっているものを指します。癌が動脈系(上腸間膜動脈、腹腔動脈、総肝動脈)まで広がっているか、門脈系への浸潤にとどまっているかによってさらに細分されます。いずれも、標準的手術のみでは、癌が組織学的に残存する可能性が高いとされており、個別の状況に応じた治療法が検討されます。当院では、消化器内科部・消化器外科部・放射線診断IVR部が合同でカンファレンスを施行し、術式や治療方針の決定をおこなっています。 

(1) 膵頭十二指腸切除術

 膵頭部(膵臓の右側)にがんがある場合に適応となります。胃の一部、十二指腸、小腸の一部、胆のう、胆管をまとめて切除します。膵臓の周囲のリンパ節、脂肪、神経なども一緒に摘出します。摘出したあとは、残った膵臓と小腸、胆管と小腸、胃と小腸の順につなぎ直し膵液、胆汁、食べ物の通る経路をつくります。

(2) 膵体尾部切除術

 膵臓の体部・尾部(膵臓の左側)に癌がある場合には膵体尾部切除術といって、膵臓の左側と脾臓を一緒に摘出します。

(3) 膵全摘術

 癌が膵臓全体に及ぶ場合は膵全摘術が行われます。ただし、膵全摘は膵臓の機能がまったく失われてしまい、体への負担が大きいので、切除による治癒が期待できない場合には行われません。術後には、血糖をコントロールするためにインスリンの注射が必要となります。

(4) バイパス術

 癌が進行して食べ物の通り道である十二指腸が閉塞している場合には、癌の摘出ができなくても食べ物の通り道をつけるために胃と小腸をつなぐバイパス手術を行うこともあります。また、黄疸に対して胆管と小腸をつなぐバイパス手術を行う場合もあります。


2) 化学療法(抗がん剤治療)

 血管を巻き込んでいて手術ができない場合(局所進行膵臓がん)や肝臓や腹膜などの遠く離れた臓器に転移している場合(転移性膵臓がん)、また手術後に再発した場合には、化学療法(抗がん剤治療)をおこないます。化学療法には、生存期間を延長する効果や疼痛などの症状を和らげる効果があります。

 現在、膵癌に対する化学療法は以下のものがあります。

(1) FOLFIRINOX療法(フルオロウラシル(5-FU)+レボホリナート+イリノテカン+オキサリプラチン)

4剤の点滴薬を用いる方法です。オキサリプラチン、イリノテカン、レボホリナート、フルオロウラシルを使用し、その後続けてフルオロウラシルを46時間持続投与します。2 週間ごとを1コースとし繰り返します。

(2) ゲムシタビン(ジェムザール)+ナブパクリタキセル(アブラキサン)併用療法

2剤の点滴薬を用いる方法です。週に1回点滴をおこないます。3週続けておこない4週目はおやすみです。これを1コースとし繰り返します。

(3) ゲムシタビン単剤治療

1剤の点滴薬を用いる方法です。週に1回点滴をおこないます。3週続けておこない4週目はおやすみです。これを1コースとし繰り返します。

(4) ゲムシタビン+エルロチニブ(タルセバ)併用療法

ゲムシタビンの点滴薬に加えて、タルセバを内服する方法です。ゲムシタビンは週に1回点滴をおこないます。3週続けておこない4週目はおやすみです。タルセバは休みなく1日1回連日飲み続けます。

(5) S-1(TS-1)※単剤療法

1日2回朝・夕にTS-1を内服します。標準治療は、4週間続けて内服し2週間休薬します。

 化学療法には副作用もありますので、患者さんの全身状態にあわせ、上記薬剤の選択をおこないます。また、副作用の程度や状態により投与量の変更やスケジュールの調整をおこないながら化学療法を施行します。がんに対する効果が不十分である場合には薬剤の変更をおこないます。
 現在では、診断時には切除不能膵がんであっても、化学療法が奏功することで、化学療法施行後に手術をおこなえるケースもあります。

 また、手術で取り除いた場合でも、一定期間の化学療法をおこなうことにより、再発がしにくくなったり、生存期間を延長する効果があるため、手術後の化学療法も行われるようになりました。このような治療を術後補助化学療法と呼びます。術後化学療法としては、一般的に以下のものをもちいています。
・S-1(TS-1)※単剤療法
・ゲムシタビン単剤治療


3) 化学放射線療法

 明らかな遠隔転移はないものの、血管を巻き込んでいるなどの理由で手術ができない局所進行膵臓がんに対しておこなわれることがあります。化学療法と組み合わせることが多く、その場合は化学放射線療法と呼ばれます。

黄疸に対する治療

 膵癌の15%程度に黄疸がみられます。特に膵頭部癌では腫瘍による胆管の狭窄による閉塞性黄疸をおこします。また、膵体部癌や尾部癌でも播種による胆管狭窄をおこすことがあります。胆汁の流れが悪くなると閉塞性黄疸が起こります。また、胆汁の流れが悪くなりうっ滞した胆汁に細菌が感染すると急性胆管炎がおこります。急性胆管炎は発熱や悪寒戦慄を伴います。黄疸や胆管炎があると手術や化学療法などの治療に際する危険性が増すため、黄疸を解除する処置が必要となります。閉塞性黄疸を解除する治療は胆道ドレナージと呼ばれます。胆道ドレナージには、皮膚から肝臓を介して胆管にアプローチする方法(経皮経肝胆道ドレナージ:PTBD)と内視鏡的に胆管にアプローチする方法があります。患者さんの全身状態に応じて、適切な方法を選択していますが、通常は内視鏡的な方法を選択することが多く当科でも積極的におこなっています。内視鏡的な胆管ドレナージには2種類の方法があります。内視鏡下経乳頭的胆道ドレナージ術(EBD)は胆管狭窄に伴う閉塞性黄疸に対して現在広く行われています。しかし、急性膵炎等の合併症の問題や十二指腸狭窄がある症例に対しては困難な場合も存在します。最近では超音波内視鏡下十二指腸胆道吻合術(EUS-CDS)も行われています。急性膵炎の合併症がなく、十二指腸狭窄例に対しても施行可能な場合が多く、切除不能な悪性化部胆管狭窄に対しては当科では第一選択で施行しております。この方法を用いると、他院では治療が困難であった黄疸でも治療が可能になる場合がありますので、ご希望の患者さんは当センターまでご相談ください。

 黄疸に対する治療

膵がんの治療成績(予後)

 膵癌の根治治療は、手術ですが、手術ができるのは患者さん全体の20-30%程度と言われています。膵癌の切除後の成績も満足できるものではなく、外科切除できた患者さんの5年生存率は10-20%と低く、消化器(食道、胃、肝臓、大腸)のなかでは最も不良です。これは膵癌が早期にリンパ節転移、周囲の神経、肝臓なでに転移・浸潤をおこすためです。膵癌に対する術後補助化学療法を行うと予後を改善することがわかり、標準的治療となっています。
 一方、切除不可能な場合には化学療法をおこないます。化学療法をおこなわない場合に比較すると明らかに予後は改善し、また多くはありませんが2年以上にわたって長期生存する患者さんがいるのも事実です。また近年では、切除不可能な場合であっても化学療法によって縮小し手術が可能となるケースもわずかではありますがあります。膵癌患者さん全体でみると5年生存率は5〜10%と極めて低い数値ですが、現在、国内外で治療成績向上に向けた研究・臨床試験が行われています。

最後に

 当科では膵癌を初めとした膵疾患に対して、質の高い医療を提供すること、患者さんに負担をなるべくかけないこと、知り得た情報は患者さん・家族と医療スタッフとが共有し治療方針を決定し治療を行うことを目標として日常診療を行っています。とくに内視鏡検査、超音波検査、あるいはそれらを合体させた超音波内視鏡検査を駆使し、消化器がんの早期診断、診断困難例の確定診断を行っています。近年では、専門外来である膵のう胞経過観察専門外来を新設し、膵癌の早期発見ができるよう慎重かつ正確な経過観察をおこなっています。また、手術不能な進行がんにおいては常に患者さんのQOLを考慮し、他科との連携による化学療法や放射線治療を積極的に導入しています。また、国内および海外のがん専門病院と協力して化学療法の臨床試験を積極的に推進し、一般診療では使用できない新規抗がん剤の開発に参加しております。これらの治療を行いながら、がん治療の発展に貢献すべく努力をおこなっております。

平成29年7月改訂

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