肺がん

肺がんを防ぐには

 平成19年の日本人の肺がん死亡者は65,576名(男 47,659, 女17,917)で、全体と男性ではがん死亡原因の一位、女性でも胃がんに次いで二位です。この数字は、平成11年では52,177名(男 37,934、女14,243)であったことからこの8年で25%以上増加したことになります。

 肺がんは治りにくいがんの代表であり、肺がんによる死亡を減らしていくためには、まず予防することが重要です、肺がんにならないようにする(一次予防)には、なんと言っても禁煙が重要です。日本では他の先進国と比べて男性の喫煙率が高いのが特徴です。一方、女性の喫煙率は低いのですが、近年若い女性の喫煙率が上昇していることが問題となっています一日喫煙本数×喫煙年数を喫煙指数といい、これが400以上の方は肺がんのハイリスクグループとされます。たばこの量と肺がんになる危険(リスク) には相関関係があり、一日20本吸う人は非喫煙者にくらべておよそ10倍程度肺がんで死亡しやすいことがわかります。また、最近は非喫煙者の肺がんも少なくありませんが、その際、他人の吐いたたばこの煙を吸うことによって肺がんになりやすくなることも知られています。これを受動喫煙といいますが、夫がヘビースモーカーの場合、妻の肺がんの危険は2-3倍程度上昇するといわれています。

 最近は、タバコを吸わない人の肺がんも少なくありません。肺がんの原因にはたばこ以外にも、大気汚染ディーゼル、職業性の発がん物質(アスベスト、鉛、クロムなど)もありますが、大部分は不明です。従って、禁煙だけで肺がんから身をまもることは困難で、症状のないうちに検診で肺がんを早期に発見すること(二次予防)が次に重要になります。しかし、検診によって肺がんの死亡のリスクが減少する度合いは良くて半分程度であり、これにも限界があります。最近はCTが検診に導入されるようになり、更なる肺がん死亡の減少に役立つかが検討されています。 

部位別死亡者数の推移
肺がんと喫煙
肺がん検診によって減る死亡リスク

肺の構造と機能

 肺は、胸郭内にあり、左右一対からなっています。右の肺は三つの葉(よう)から、左の肺は二つの葉からなっています。気管は枝分かれを繰り返し、だいたい24回の枝分かれの後に肺胞という袋状の部分に達しここで酸素を取り込み、二酸化炭素を排出する働きをしています。

肺がんとは

 肺がんは気管支や肺胞から発生する悪性腫瘍の総称です。タバコや化学物質が肺がんの原因になるとされています。腫瘍は肺の局所で腫瘤を作りさらには隣接する臓器へ浸潤を起こし様々な症状を引き起こします。あるいはリンパ節や、遠くの臓器に転移を起こし、最終的には死におとしいれてしまいます。

 肺がんは小細胞がんと非小細胞がんに大別され、さらに非小細胞肺がんは腺がん、扁平上皮がん、大細胞がんに分けられています。小細胞がんは、早期より転移傾向が強く、悪性度が一段と高いがんですが、化学療法や放射線に対する感受性が高く、治療の中心は化学療法と考えられています。一方、残り80%をしめる非小細胞肺がんは化学療法や放射線に対する感受性が低く、治癒を目指すには比較的早期に発見し、手術によって病巣を取り除くことが一番と考えられています。また、肺がんの発生する場所によって、末梢型と中枢型に分類することもあります。

肺がんの分類

肺がんの症状

 肺がんの症状に特異的なものはありませんが、ある程度進行した症例では、血痰、胸痛、せきなどがみられます。特に喫煙者(喫煙指数(一日本数×年数)が 400以上の方は高危険群とされていますので、そのような方では特に、前記のような症状が続くときには専門医の診察を受けることをお勧めします。また、場合により非常に特徴的な症状を出すこともあります。パンコースト型肺がんの場合は、肺の一番上に(肺尖部)にがんができ、腕への神経などを侵すために、頑固な腕の疼痛(とくに上腕内側)、肩痛、瞳孔の縮小、顔面発汗の停止等が見られることがあり、整形外科などを受診して発見が遅れることがあります。また、がん細胞が種々のホルモンを分泌して、ホルモン過剰産成による症状をきたすこともあります。しかし、症状で発見されるがんは一般に進んでいることが多く、できれば無症状の内に検診等で発見して治療したいものです。

肺がんを疑うとき

肺がんの診断

症状や検診で肺がんの疑いがもたれると、いろいろな検査が行われます。

1)肺がんであるかどうか

 がん細胞の存在を証明する必要がありますが、実際はしばしば困難なことも少なくありません。喀痰細胞診、気管支鏡下生検、細胞診、CT下生検、細胞診などがあります。肺内の病変に対して、一般的には気管支鏡検査を行い、組織の一部を採取し病理検査で調べます。CTガイド下肺生検とは、CTを撮影しながらその画像を参考に、直接体外から肺内の病変に向けて検査針を刺し、確実に組織を採取する方法です。

肺がんであるかどうかの検査

2)肺がんがどのくらい進行しているか (病期診断)

 画像検査:胸部X線写真、CT(コンピュータ断層写真)→胸、腹 、MRI(核磁気共鳴)→脳、シンチグラム→骨, PET検査などで診断します。胸部のリンパ節の他に、脳、他の部の肺、肝、副腎、骨などへの転移の有無を調べることが重要です。
 最も新しく導入されたPET検査は「陽電子放射断層撮影」という意味で、ポジトロンCT等ともいわれます。がん細胞は正常な細胞に比べて3〜8倍のブドウ糖を取り込みます。PET検査はその性質を利用した検査で、ブドウ糖によく似た構造のFDG(フルオロデオキシグルコース)という薬剤を注射した後、それをPET装置で撮影しFDGの集まり方を画像化して診断するものです。夢のがん診断と思われていましたが限界もあります。FDGは脳、心臓、腎・尿管・膀胱などの正常臓器に生理的に集積するため、これらの臓器の病変の評価は困難な場合があります。また、活動性の炎症や良性腫瘍にも集積する場合があり、(結核やサルコイドーシスなど)病変の良悪性の判断が困難な場合もあります。また一般には1cm以下の病変については集積の程度によっては検出困難です。病気の広がりを見ることは出来ますが、がんという確定診断は出来ません。

肺がんがどのくらい進行しているか

3)1)2)で計画される治療に耐えるだけの体力があるか

 がんの治療では手術にしろ、抗がん剤の治療にしろ、いずれにしても患者さんへの負担をゼロにすることはできません。そこで、肺がんの種類や進行度によって計画された治療に、その患者さんが耐えられるかどうかを総合的に評価する必要があります。これには血液検査、心電図検査、肺機能検査などで全身の機能を調べます。

肺がんの病期(ステージ)

 治療方針の決定のためにはどのくらい病気が広がっているか(ステージ)を決定することが非常に重要になってきます。 具体的には、肺の原発腫瘍の広がり(T)、リンパ節転移(N)、遠隔転移(M)のそれぞれについて点数をつけ、その組み合わせでI期からIV期のステージが決められています。一般的に、I期からIIIA期の一部までが手術の対象と考えられています。

 具体的には、
  T1:3cm以下
  T2:3cmより大きいが周辺臓器の浸潤なし
  T3:周辺臓器の浸潤あり
  T4:重要臓器(心臓、椎体、気管、大血管)等への浸潤または、がん性胸膜炎

  N0:リンパ節転移無し
  N1:肺門部リンパ節転移
  N2:同側縦隔リンパ節転移
  N3:反対側縦隔、鎖骨上リンパ節転移

  M0:遠隔転移なし、
  M1:あり

 これらの組み合わせで表に示すように病期(ステージ)が決まります。M1があればIV期です。ただし、この分類は2010年に改訂されます。

肺がんがどのくらい進行しているか 1 肺がんがどのくらい進行しているか 2

肺がんの治療法

肺がんの治療方針は、肺がんの種類(組織型)、病期、患者の体力(生理学的機能)によって決められています。

非小細胞肺がんの治療方針

 非小細胞肺がんはあまり抗がん剤(化学療法)や放射線療法が有効ではないので、治癒をめざすには手術が可能なステージのうちに発見することが重要です。
 IA期からIIIA期の一部まで(局所に限局している病期)が手術の対象となります。そのほかに肺がんの組織型や患者さんの元気さの程度も考慮して治療を選択します。
進行したIIIA、IIIB期(局所で進展している病期)では、放射線と化学療法をくみあわせて同時に治療を行うことが標準治療です。放射線は60グレイ程度、一日 2グレイで30回(6週)、化学療法はシスプラチンを中心とした多剤併用化学療法を、3-4クール行います。
 IV期(遠隔転移がある病期)では、局所療法である放射線を併用する意義は少なくなってくるので、化学療法のみを主体とする治療を行います。もちろん、同じ病期でも、がんの進行具合、年齢、全身状態、心肺機能、合併症などより、治療法が異なる場合があります。

非小細胞肺がんの治療方針

肺がんの手術

 肺がんの手術はその切除する範囲からいくつかの種類に分類できますが、”必要にして十分な”切除は葉単位の切除とされています。従って、病巣のある葉と、周囲のリンパ節を摘出する(郭清)のが標準的な手術です。もちろん患者さんの状態や病巣のひろがりによって適宜切除の範囲は変更されますが、一期であっても肺葉より小さい範囲の切除では予後が不良であることが証明されています。この手術は、今日では極めて安全におこなうことができ、通常は術後2週間くらいで退院する事が出来ます。

 しかし、手術が無事に終わることと、肺がんが治ることとは別のことであることも少なくなく、治癒の指標とされる五年生存率は一期でも70-80%程度と決して満足できるものではありません。術後の再発は遠隔転移によることが多いため、現在ではIA期以外には術後補助化学療法を行うことが一般的です。IB期はUFTという経口薬の1-2年の内服、II-III期は後で述べる、プラチナ二剤(とくにシスプラチンを含む組み合わせ)を投与することが標準的治療であると考えられています。

肺がんの標準手術
一期の肺がんでも肺葉切除が必要
肺がん手術後の病理病期別生存曲線

放射線治療

 がんの放射線治療にはライナックなどの大型治療装置で体の外から放射線を照射する方法(外部照射法)と、線源を入れた容器を臓器の中に入れ照射する方法(小線源治療)とがあります。肺がんの放射線治療は高エネルギーX線を外部照射することが多いが、最近は定位放射線治療や粒子線治療(陽性線や重粒子線)への期待も高まっています。

 IIIA/IIIB期の局所進行非小細胞肺がんに対して80年代までは放射線単独療法が行われていました。しかし多くの臨床試験の効果、放射線単独より化学療法の併用が優れ、さらに逐次併用より同時併用が優れていることが明らかにされ現在ではこれが標準治療となっています。放射線治療の多くは一日一回、週5回、一回2グレイを照射して、合計で非小細胞肺がんで60-70グレイ、小細胞肺がんでは一日二回の多分割照射で45グレイ照射することが一般的です。副作用には食道炎、肺臓炎、皮膚炎などがあります。しかし、有害事象も強いので患者さんの状態も考慮すべきです。

 肺門部早期例に対する気管支腔内照射は肺門部早期がんにおいて肺機能を保ちつつ手術例の治療成績と遜色のない結果が得られつつあります。また、このような肺がんにはPDT(Photo Dynamic Therapy;腫瘍に選択性のある薬剤を投与し、レーザーにより化学反応を起こし、腫瘍のみを選択的に障害を傷害する治療)等も行われています。

 また、肺がん脳転移に対しては通常は全脳照射を行われますが、大きさが3cm以下、数が3個以下であれば、ガンマナイフ治療や様々な方向から放射線を集中させる治療(SMART)が行われます。

 肺がんの治癒と言うより症状(疼痛や神経障害)の緩和目的・予防目的で骨や脳へ照射が行われることもあります。

薬物療法

 プラチナ(白金)製剤といわれるシスプラチン、カルボプラチンのどちらかに、90年代に登場した新しい抗がん剤(新規抗がん剤)のうちいずれか1種類を選んで併用し、3-4週ごとに4回治療すること(プラチナ二剤療法)が標準的です。大規模な検討の結果、どの組み合わせで治療を行っても得られる効果は大体同じくらいと考えられており、中間生存期間は約1年、1年生存率は50%から60%です。高齢者や、PS不良患者には、新規抗がん剤の中から1種類だけ選んで単独で投与する治療法もよく行われます。

 最近承認されたペメトレキセドには組織型による効果の差があります。すなわち、腺がんを中心とする非扁平上皮がんにおいて、シスプラチン+ゲムシタビン群に比べてシスプラチン+ペメトレキセド群は有意に生存期間を延長することが認められました。従来の抗がん剤では、非小細胞肺がんの中で組織型によって薬剤を選択することはなかったのですが、ペメトレキセドの登場によって、組織型に応じてより適切な治療法を考慮していくことが可能となりました。

 抗がん剤の副作用は薬の種類によって異なりますが、アレルギー反応、消化器症状(嘔気・嘔吐)、血液毒性(白血球減少・貧血・血小板減少)、肝障害、肺障害、腎障害・心毒性、末梢神経障害(しびれ)、脱毛、便秘・下痢などがあります。

 プラチナ二剤治療を行った後、二回目に行う治療をセカンドライン治療といいますが、その治療はドセタキセルやペメトレキセドの単剤使用が標準的です。

肺がんの術後補助化学療法 1
肺がんの術後補助化学療法 2

分子標的治療

 1980年ころから急速に進歩した分子生物学によって明らかにされてきた、がん細胞の増殖・浸潤・転移などの生物学的特徴を裏付ける遺伝子とその蛋白質を、標的とした治療戦略のことで、多くの新しい作用機序による薬剤が開発されています。

 ゲフィチニブ(商品名イレッサ)やエルロチニブ(タルセバ)は上皮成長因子受容体(EGFR)のチロシンリン酸化酵素の阻害薬であり、わが国ではゲフィチニブは世界に先駆けて2002年7月に承認されました。病状の改善はしばしば劇的で、肺がんの中でも腺がん、女性、非喫煙者、東洋人の患者さんに奏効率が高い傾向があります。なぜ、これらの患者に効きやすいのかについては、 標的であるEGFR遺伝子の突然変異が密接に関連しています。変異例の80%以上にゲフィチニブが奏効するのに対して、変異がない例では10%程度です。当院では遺伝子病理診断部との共同研究のもと、2004年秋から、いちはやくからこのEGFR遺伝子検査を臨床現場にとりいれて、これらの薬剤の合理的な投与を心懸けています。

 当初は副作用の少ない夢の新薬として期待されていたゲフィチニブですが、発売開始後数ヶ月で、重症の間質性肺炎をおこして死亡される患者さんがみられました。その後の検討で、ゲフィチニブを服用した患者さんの約6%に間質性肺炎がおこり、そのうち約三分の一が死亡されることが明らかとなりました。肺炎のリスクの高い患者は男性、喫煙者、扁平上皮がんなどですが発症を正確に予測することは困難で、慎重な使用が必要です。そのほかに、ニキビ様の皮疹や下痢、肝機能異常は比較的高頻度に認められます。

 その他、血管内皮成長因子(VEGF)に対する抗体であるベバシズマブは、非扁平上皮がんにおいてプラチナベースの標準化学療法に上乗せ効果があることが明らかとされ(カルボプラチン+パクリタキセル 10.3月に対してベバシズマブを加えると12.3月)、米国ではこれが標準治療となっています。さらに2007年にはシスプラチン+ジェムザールに対しての上乗せ効果も報告されました。致死的な喀血が有害事象として報告されており注意が必要です。2009年夏現在、肺がんに対する使用はわが国ではまだ承認されていません。

肺がんの分子標的治療薬
ゲフィチニブ(イレッサ)の治療例
ERPG遺伝子の突然変異の発見
ゲフィチニブと間質性肺炎

小細胞肺がんの治療

 一方、小細胞肺がんは非小細胞肺がんより放射線、化学療法の感受性が高いこと、発見時にすでに全身へ転移していることが多いことなどから、非手術療法を選択されることが多くなります。
 小細胞がんでは治療計画をたてるために、上記のTNM病期よりも、病変が放射線のかけられる範囲(片肺から鎖骨上窩)にとどまっている場合(限局型、LD)かそれ以上に広がっているか(進展型、ED)の分類を用いることが多くなっています。

 LDでは化学療法と胸部放射線療法の同時併用を行います。現在では、シスプラチンとエトポシドの2剤併用化学療法と胸部放射線治療を同時に行う方法が最も優れた治療法とされています。限局型の治療成績は1981年では中間生存期間は14ヶ月、3年生存率15-20%と報告されていましたが、現在ではそれぞれ20-27ヶ月、30-40%と約2倍に向上しています。胸部放射線療法は一日二回照射法(加速分割照射)の方が1日一回よりも優れているとされていますが、放射線食道炎も高頻度となります。完全寛解に到った症例では予防的全脳照射(PCI)を行います。脳転移の相対リスクが0.46と減少するのみでなく、3年生存率が15.3から20.7%程度向上し生存期間の延長が得られるとされています。

 EDの標準的な治療法として、シスプラチンにエトポシドまたはイリノテカンを組み合わせる併用化学療法があります。進展型の治療成績は1981年では生存期間中央値7ヶ月でしたが、日本臨床腫瘍研究グループで行われた臨床試験においてシスプラチンとイリノテカン併用化学療法は生存期間中央値12.8ヶ月と2倍近い治療成績を示し、世界から大きな注目を集めました。また、2007年の米国臨床腫瘍学会において、進展型においても奏効例にはPCIを併用することで予後が改善することが示されています(一年生存率13.3%対27.1%)。

臨床試験について

 当院では新治療法(標準治療)確立のための多数の臨床試験を行っています。これは、より効果があり、より副作用の少ない明日の標準的治療を確立するための非常に重要なプロセスです。一方で、未知の部分のある新しい治療を試すという側面もあることから、患者さんの不利益を回避するために、「臨床試験」では厳密な治療計画書が作成され、当院の倫理審査委員会や効果安全性評価委員会など第三者のチェックを受けており、また、患者さんによく説明した上での同意(インフォームド・コンセント)を得てから開始します。新薬の開発を目的として行う臨床試験を治験と呼び、当院では、ASA404、BIBW2992、ソラフェニブ、CP-751871等の血管阻害薬や新規分子標的薬の治験を行っています。

説明と同意について

 医師にとって、患者さんに病気と治療法について、よく理解していただけるよう工夫して説明しなければなりませんが、詳細かつ正確な説明は極めて難しいことです。一方、患者さんも、自らの病気と治療法について、具体的な知識をもつ必要があります。このようにして皆でよく相談した上で最善と思われる治療を選択していく態度が望まれます。私たちは、患者さんが肺がんの診断・治療を受ける前に、病気に関する十分で正確な情報を得ること・検査や治療に対する自己決定を行うことが大切と考えています。

胸膜中皮腫

 アスベスト曝露との関連で中皮腫発症の増加が社会問題になっています。ギリシャ語の永久不滅を意味する語に由来するアスベストは、古代エジプトではミイラを包む布にアスベストで織った布が使われ、古代ギリシャでは耐火用に使用され古くから重宝されていました。1900年代になるとアスベストによる健康被害を指摘する報告がみられ、1959年ヨハネスブルグで開かれた国際じん肺会議では、アスベスト曝露と胸膜中皮腫の関連が報告されています。残念ながら日本での規制は遅れ、対策の遅れから今後の急増が懸念され社会問題になっています。

 アスベスト曝露によって生じる疾患としては、肺には石綿肺、肺がん、胸膜には胸膜中皮腫のほか、良性疾患として良性石綿胸水、びまん性胸膜肥厚、胸膜肥厚斑(胸膜プラーク)、円形無気肺があります。中皮腫は胸膜以外に、腹膜、心膜、精巣鞘膜に発生し、石綿曝露の客観的医学所見としては、壁側胸膜に、通常接触後10年以上を経て胸部X線写真で認められるようになり、20年以上経過すると石灰化も伴う局所的な肥厚である胸膜プラークや、アスベスト繊維がフェリチンで被覆された石綿繊維が喀痰、気管支肺胞洗浄液や肺組織から検出される事により確定されます。悪性疾患である胸膜中皮腫の平均潜伏期間が40年以上である事を考えますと、戦後工業製品を中心にアスベストを汎用してきた日本においてアスベストによる胸膜中皮腫が急増する事は確実とされています。

 胸膜中皮腫の診断には難渋するケースも多いのですが、当院では遺伝子病理診断部との密接な連携のもと正確な診断を行っています。胸膜中皮腫の治療は、外科的切除、化学療法、放射線療法、またこれらの治療法を組み合わせて行っていますが、化学療法では新規葉酸拮抗薬ペメトレキセドの悪性胸膜中皮腫に対する良好な抗腫瘍活性が示され、化学療法のkey drugとして用いています。

 以下のサイトでも肺がんを解説していますので、ご参考になさってください。

 
国立がんセンター http://www.ncc.go.jp/jp/
エルネット http://www.lnet.info/top2.html
キャンサーネットジャパン http://www.cancernet.jp/

平成21年9月改訂

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