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分子腫瘍学部

はじめに

研究活動の概要

分子腫瘍学部ではヒト固形腫瘍の発がん・進展・転移機構を分子レベルで解明し、新たな診断法や分子標的治療法に応用可能な分子・遺伝子を同定する研究を行っています。現在は悪性中皮腫および肺がんといった呼吸器系悪性腫瘍に関するがん遺伝子、がん抑制遺伝子について、ジェネティック、エピジェネティックな解析を中心に研究を行っています。臨床検体や細胞株、また実験動物モデルを用いた実験が主体です。常勤スタッフの他に名古屋大学を始めとする各大学からの任意研修生およびレジデントが研究に携わっています。当部は、研究テーマ毎に大きく中皮腫グループ(関戸部長)と肺がんグループ(長田室長)に分かれ、それぞれが独自に研究を推進・発展させると共に、両グループの研究がより力強く進められるようアイデア、技術、マテリアルの面で相互に協力し合いながら研究を進めています。

目指すもの

悪性腫瘍は、複数の鍵となる遺伝子の異常およびエピジェネティック異常が多段階に蓄積して発症することがわかってきました。がん細胞においては、細胞増殖や生存に関わる遺伝子産物の変異や発現の変化が重要ですが、1つの遺伝子が、ある細胞の状況下では“がん遺伝子”として働き、また別の状況下では“がん抑制遺伝子”として働くことも珍しくありません。ヒトの腫瘍はきわめてheterogeneityが高く、生体内の様々な状況下に適応することができ、非常に可塑性に富んでいる組織です。そういった特性のため、抗がん剤、分子標的治療薬からすり抜け、治療に対する抵抗性を獲得すると考えられています。こういった複雑ながん細胞の本質を明らかにするためには、がん幹細胞、分化異常、シグナル伝達系異常、エピジェネティック異常、がん微小環境など、様々な視点からアプローチし、がんを統合的に理解することが重要であると考えています。これらの異常の中から、臨床応用を目指した有効な分子診断マーカ−や新たな治療標的となる分子を同定したいと考えています。

メンバー紹介

関戸 好孝
関戸 好孝
(せきどよしたか)
部長

プロフィール

1985年名古屋大学医学部卒業。名古屋掖済会病院で内科研修後、1988年名古屋大学大学院医学系研究科博士課程入学。1992年大学院修了後、米国テキサス州ダラス市、The University of Texas Southwestern Medical Centerに留学し肺がん・中皮腫を中心としたがん関連遺伝子の同定と解析に従事。1998年名古屋大学医学部附属病院予防医療部講師。2005年より現職。2013年8月より研究所副所長(兼任)。名古屋大学大学院医学系研究科客員教授(細胞工学講座)兼任。(医博)

主要研究テーマ

1)肺がん・中皮腫のがん遺伝子・腫瘍抑制遺伝子の同定と機能解析 2)中皮腫の細胞特性に関する研究 3)固形腫瘍に対する分子標的治療法の基礎的研究

メッセージ

がんの基礎研究に携わって約25年が経ちました。がんの基礎研究は多くのがん患者さんを救う目的のために、新規診断法や新規治療法の開発を目指すといった使命感に裏付けられた研究分野である同時に、基礎医学・生物学分野の領域で常に時代をリードし続ける研究分野でした。がん研究は厳しいですが非常にエキサイティングな研究分野であり、がん研究を続けていくことに誇りと喜びを感じています。是非、若い大学院生、研究者の方の参加を期待しています。

村上(渡並)優子
村上(渡並)優子
(むらかみ(となみ)
ゆうこ)
主任研究員

プロフィール

北海道大学薬学部卒業。名古屋市立大学医学部卒業。2005年名古屋市立大学大学院医学研究科修了。名古屋市立大学大学院医学研究科および京都大学大学院生命科学研究科ポスドクを経て2009年名古屋大学大学院医学系研究科特任助教。2012年イタリアIFOM (FIRC Institute of Molecular Oncology Foundation) 客員研究員。2012年より現職(医博)。

主要研究テーマ

がん遺伝子/がん抑制遺伝子と合成致死表現型を示す遺伝子の探索及び機能解析

メッセージ

遺伝学的手法を用いて細胞の生存や増殖に関わる機構を解明し、それによって新規分子標的の発見につなげることができたらと考えています。

佐藤 龍洋
佐藤 龍洋
(さとう たつひろ)
主任研究員

プロフィール

2006年、大阪大学大学院医学系研究科博士課程修了。その後、米国カリフォルニア州University of California, Los Angeles校(UCLA)に留学し、mTOR活性化変異体を腎臓がん、大腸がんより同定。2009年北里大学薬学部にて助教。2016年4月より現職。

主要研究テーマ

mTORシグナル伝達経路の解析。中皮腫の分子基盤の解明と新規中皮腫治療薬の開発を目指す。

メッセージ

2016年、中皮腫の包括的ゲノム解析の結果が報告され、中皮細胞がん化機構の大きな進展が期待されます。分子生物学的、生化学的手法を駆使して、新規中皮腫治療薬の開発に貢献していきたいと考えています。

向井 智美
向井 智美
(むかい さとみ)
研究員

プロフィール

2008年兵庫県立大学理学部卒業。2010年神戸大学大学院医学研究科修了。2013年大阪大学大学院生命機能研究科修了後、大阪大学微生物病研究所特任研究員(谷口奨学生)としてLATSキナーゼによる染色体不安定性や上皮間葉転換の制御機構について研究。2016年より現職。(理博)

主要研究テーマ

悪性中皮腫の分子細胞生物学的解析

メッセージ

まだまだ未解明の部分が多い悪性中皮腫の研究に従事することに対して、興奮と責任を感じています。おもしろい、役に立つ研究ができるよう、尽力したいと思います。

松下 明弘
松下 明弘
(まつした あきひろ)
リサーチレジデント

プロフィール

2004年3月三重大学医学部卒業。2004年5月〜2006年4月鈴鹿中央総合病院初期研修。2006年5月〜中部労災病院後期研修医。2008年4月〜2013年3月同病院呼吸器内科医員。2013年4月〜名古屋大学大学院博士課程(病態内科学講座呼吸器内科専攻)。2013年11月〜愛知県がんセンター任意研修生。2014年7月〜同研究所リサーチレジデント。

主要研究テーマ

悪性中皮腫における分子病態の解明

メッセージ

悪性胸膜中皮腫の治療につながる研究を行い、多くの人に貢献したいと考えます。

山岸 良多
山岸 良多
やまぎし りょうた
リサーチレジデント

プロフィール

日本大学薬学部卒。2015年3月、名古屋市立大学薬学研究科博士課程修了。2015年4月〜名古屋市立大学大学院薬学研究科研究員。2016年4月より当研究所分子腫瘍学部リサーチレジデント。

主要研究テーマ

合成致死を利用した悪性中皮腫分子病態の解析。

メッセージ

基礎研究を通じて悪性中皮腫の病態解明に貢献したいと考えています。

田中 広祐
田中 広祐
(たなか こうすけ)
連携大学院生

プロフィール

2008年京都大学医学部卒業。京都大学付属病院にて初期研修終了後、2010年から先端医療センター総合腫瘍科および神戸市立医療センター中央市民病院呼吸器内科にて3年間後期研修を積む。2013年4月より愛知県がんセンター中央病院呼吸器内科、レジデント。同時に2014年4月より名古屋大学連携大学院生として当研究所分子腫瘍学に所属となる。

主要研究テーマ

肺癌および悪性胸膜中皮腫の分子腫瘍学的解析

メッセージ

近年、がん治療において種々の分子標的薬が急速な進歩を遂げています。肺癌・中皮腫の病態解明・治療において臨床分野と基礎研究の分野の架け橋になれるよう努めていきます。

吉田 舞子
吉田 舞子
(よしだ まいこ)
連携大学院生

プロフィール

2012年名古屋大学医学部卒業。中部労災病院にて初期研修終了後、2014年4月より愛知県がんセンター中央病院放射線治療部、レジデント。2015年4月より名古屋大学連携大学院生として当研究所分子腫瘍学に所属となる。

主要研究テーマ

放射線抵抗性の頭頸部腫瘍に対する分子病態の解明と分子標的薬への応用

メッセージ

癌治療の発展には基礎研究に基づいた臨床への応用が欠かせません。比較的放射線感受性の高い頭頸部腫瘍において、抵抗性を示す腫瘍の分子病態を解明することを通して今後の治療法の発展につながればと願っています。

研究所技師
 ・西澤 美和子 (にしざわ みわこ)
 ・長谷川 郁恵 (はせがわ いくえ)

研究補助
 ・池田 遥奈 (いけだ はるな)

研究テーマ紹介

関戸 好孝

悪性中皮腫の原因遺伝子と特性の解明

悪性中皮腫はアスベスト曝露後、約30年の潜伏期を経て発症する極めて予後不良の悪性腫瘍です。現在、日本では約1200人の新規の患者さんが報告され、今後も増加することが予測されています。悪性中皮腫は診断確定時には進行していることが多く、根治的な外科手術が適応となる患者さんは極めて限られています。抗がん剤や放射線治療法に対して抵抗性を示し、現在、他の腫瘍で著効を示す分子標的薬も有効な効果を示しません。
私たちは、悪性中皮腫の新たな診断法、分子標的治療法を開発するためには悪性中皮腫の病態の本質を解明することが最も重要であると考えています。そのために、私たちは患者さんから提供された試料をもとに悪性中皮腫細胞株を樹立し、その特性についての検討を行っています。さらに、網羅的なゲノム解析、遺伝子異常解析をもとに新たながん関連遺伝子の同定を目指しています。最近、アレイCGH法と呼ばれる網羅的なゲノム解析を行った結果、染色体13番に存在するLATS2遺伝子が新たながん抑制遺伝子であることを発見しました。悪性中皮腫はNF2遺伝子も約40-50%に変異していますが、NF2-LATS2はお互いに関係してHippo (ヒッポ) 伝達系と呼ばれる細胞内の腫瘍抑制シグナル伝達系を形作っています。このNF2-Hippoシグナル伝達系は悪性中皮腫の70−80%で不活性化していることが明らかになり、中皮腫の発症・進展の大きな役割を担っていることが明らかになりました。今後も、悪性中皮腫の原因遺伝子の研究を進め、新たな診断法・治療法に応用したいと考えています。

村上 優子

がん遺伝子/がん抑制遺伝子と合成致死表現型を示す遺伝子の探索及び機能解析

 従来の化学療法薬は細胞周期に働きかけるものが多いのですが、増殖の速い正常細胞にも影響するため、副作用が生じます。しかし、「合成致死」という戦略を用いることで、正常細胞にはほとんど影響を与えず、がん細胞にだけ効く薬をつくることが出来る可能性があります。遺伝性乳がんの治療薬から発見されたメカニズムですが、そのような組み合わせを他のがんでも発見し、また、基礎生物学的にも新しい知見が得られるように研究を重ねています。

研究テーマ紹介

【合成致死表現型を抗がん剤の開発に応用する】

(がんで変異がみられる遺伝子(A)と合成致死表現型を示す遺伝子(B)があったとき、遺伝子Bをノックダウン、あるいは遺伝子Bの阻害剤を投与したときにがん細胞特異的に細胞を死滅させる事ができる)

業績


原著論文

    (2016)
  1. Mizuuchi H, Suda K, Murakami I, Sakai K, Sato K, Kobayashi Y, Shimoji M, Chiba M, Sesumi Y, Tomizawa K, Takemoto T, Sekido Y, Nishio K, Mitsudomi T: Oncogene swap as a novel mechanism of acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor in lung cancer. Cancer Sci 107: 461-8, 2016. (PMID: 26845230)
  2. Hikasa H, Sekido Y, Suzuki A: Merlin/NF2-Lin28B-let-7 Is a Tumor-Suppressive Pathway that Is Cell-Density Dependent and Hippo Independent. Cell Rep 14: 2950-61, 2016. (PMID: 26997273)
  3. Nishio M, Sugimachi K, Goto H, Wang J, Morikawa T, Miyachi Y, Takano Y, Hikasa H, Itoh T, Suzuki SO, Kurihara H, Aishima S, Leask A, Sasaki T, Nakano T, Nishina H, Nishikawa Y, Sekido Y, Nakao K, Shin-Ya K, Mimori K, Suzuki A: Dysregulated YAP1/TAZ and TGF-β signaling mediate hepatocarcinogenesis in Mob1a/1b-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A 113: E71-80, 2016. (PMID: 26699479)
  4. (2015)
  5. Tanaka K, Hida T, Oya Y, Oguri T, Yoshida T, Shimizu J, Horio Y, Hata A, Kaji R, Fujita S, Sekido Y, Kodaira T, Kokubo M, Katakami N, Yatabe Y: EGFR Mutation Impact on Definitive Concurrent Chemoradiation Therapy for Inoperable Stage III Adenocarcinoma. J Thorac Oncol 10: 1720-5, 2015. (PMID: 26743855)
  6. Hakiri S, Osada H, Ishiguro F, Murakami H, Murakami-Tonami Y, Yokoi K, Sekido Y: Functional differences between wild-type and mutant-type BRCA1-associated protein 1 tumor suppressor against malignant mesothelioma cells. Cancer Sci 106: 990-9, 2015. (PMID: 26011428)
  7. Tanahashi K, Natsume A, Ohka F, Motomura K, Alim A, Tanaka I, Senga T, Harada I, Fukuyama R, Sumiyoshi N, Sekido Y, Wakabayashi T: Activation of Yes-Associated Protein in Low-Grade Meningiomas Is Regulated by Merlin, Cell Density, and Extracellular Matrix Stiffness. J Neuropathol Exp Neurol 74: 704-9, 2015. (PMID: 26049897)
  8. Mizuuchi H, Suda K, Sato K, Tomida S, Fujita Y, Kobayashi Y, Maehara Y, Sekido Y, Nishio K, Mitsudomi T: Collateral Chemoresistance to Anti- Microtubule Agents in a Lung Cancer Cell Line with Acquired Resistance to Erlotinib. PLoS ONE 10: e0123901, 2015. (PMID: 25875914)
  9. Nakaguro M, Kiyonari S, Kishida S, Cao D, Murakami-Tonami Y, Ichikawa H, Takeuchi I, Nakamura S, Kadomatsu K: Nucleolar protein PES1 is a marker of neuroblastoma outcome and is associated with neuroblastoma differentiation. Cancer Sci 106: 237-43, 2015. (PMID: 25557119)
  10. Yamashita R, Sato M, Kakumu T, Hase T, Yogo N, Maruyama E, Sekido Y, Kondo M, Hasegawa Y: Growth inhibitory effects of miR-221 and miR-222 in non-small cell lung cancer cells. Cancer Med 4: 551-64, 2015. (PMID: 25641933)
  11. Gao W, Gu Y, Li Z, Cai H, Peng Q, Tu M, Kondo Y, Shinjo K, Zhu Y, Zhang J, Sekido Y, Han B, Qian Z, Miao Y: miR-615-5p is epigenetically inactivated and functions as a tumor suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene 34: 1629-40, 2014. (PMID: 24769899)
  12. Li Q, Wang W, Machino Y, Yamada T, Kita K, Oshima M, Sekido Y, Tsuchiya M, Suzuki Y, Nan-Ya K, Iida S, Nakamura K, Iwakiri S, Itoi K, Yano S: Therapeutic activity of glycoengineered anti-GM2 antibodies against malignant pleural mesothelioma. Cancer Sci 106: 102-7, 2015. (PMID: 25421609)
  13. Tanaka I, Osada H, Fujii M, Fukatsu A, Hida T, Horio Y, Kondo Y, Sato A, Hasegawa Y, Tsujimura T, Sekido Y: LIM-domain protein AJUBA suppresses malignant mesothelioma cell proliferation via Hippo signaling cascade. Oncogene 34:73-83, 2015. (PMID: 24336325)
  14. (2014)
  15. Suda K, Mizuuchi H, Murakami I, Uramoto H, Tanaka F, Sato K, Takemoto T, Iwasaki T, Sekido Y, Yatabe Y, Mitsudomi T: CRKL amplification is rare as a mechanism for acquired resistance to kinase inhibitors in lung cancers with epidermal growth factor receptor mutation. Lung Cancer 85: 147-51, 2014. (PMID: 24939008)
  16. Fernandez-Cuesta L, Plenker D, Osada H, Sun R, Menon R, Leenders F, Ortiz-Cuaran S, Peifer M, Bos M, DaBler J, Malchers F, Schottle J, Vogel W, Dahmen I, Koker M, Ullrich RT, Wright GM, Russell PA, Wainer Z, Solomon B, Brambilla E, Nagy-Mignotte H, Moro-Sibilot D, Brambilla CG, Lantuejoul S, Altmuller J, Becker C, Nurnberg P, Heuckmann JM, Stoelben E, Petersen I, Clement JH, Sanger J, Muscarella LA, la Torre A, Fazio VM, Lahortiga I, Perera T, Ogata S, Parade M, Brehmer D, Vingron M, Heukamp LC, Buettner R, Zander T, Wolf J, Perner S, Ansen S, Haas SA, Yatabe Y, Thomas RK: CD74-NRG1 fusions in lung adenocarcinoma. Cancer Discovery 4: 415-22, 2014. (PMID: 24469108)
  17. Murakami-Tonami Y, Kishida S, Takeuchi I, Katou Y, Maris JM, Ichikawa H, Kondo Y, Sekido Y, Shirahige K, Murakami H, Kadomatsu K: Inactivation of SMC2 shows a synergistic lethal response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. Cell Cycle 13: 1115-31, 2014. (PMID: 24553121)
  18. Okamoto Y, Shinjo K, Shimizu Y, Sano T, Yamao K, Gao W, Fujii M, Osada H, Sekido Y, Murakami S, Tanaka Y, Joh T, Sato S, Takahashi S, Wakita T, Zhu J, Issa JP, Kondo Y: Hepatitis virus infection affects DNA methylation in mice with humanized livers. Gastroenterology 146: 562-72, 2014. (PMID: 2418133)
  19. Fukatsu A, Ishiguro F, Tanaka I, Kudo T, Nakagawa K, Shinjo K, Kondo Y, Fujii M, Hasegawa Y, Tomizawa K, Mitsudomi T, Osada H, Hata Y, Sekido Y: RASSF3 downregulation increases malignant phenotypes of non-small cell lung cancer. Lung Cancer 83: 23-9, 2014. (PMID: 24246507)
  20. Chew SH, Okazaki Y, Nagai H, Misawa N, Akatsuka S, Yamashita K, Jiang L, Yamashita Y, Noguchi M, Hosoda K, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S: Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production. Carcinogenesis 35: 164-72, 2014. (PMID: 23917077)
  21. (2013)
  22. Yamada T, Takeuchi S, Fujita N, Nakamura A, Wang W, Li Q, Oda M, Mitsudomi T, Yatabe Y, Sekido Y, Yoshida J, Higashiyama M, Noguchi M, Uehara H, Nishioka Y, Sone S, Yano S: Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR-activating and gatekeeper mutations. Oncogene 32: 4427-35, 2013. (PMID: 23045273)
  23. Natsume A, Ito M, Katsushima K, Ohka F, Hatanaka A, Shinjo K, Sato S, Takahashi S, Ishikawa Y, Takeuchi I, Shimogawa H, Uesugi M, Okano H, Kim SU, Wakabayashi T, Issa JP, Sekido Y, Kondo Y: Chromatin regulator PRC2 is a key regulator of epigenetic plasticity in glioblastoma. Cancer Res 73: 4559-70, 2013. (PMID: 23720055)
  24. Sekido Y: Molecular pathogenesis of malignant mesothelioma. Carcinogenesis 34: 1413-9, 2013. (PMID: 23677068)
  25. Xue X, Gao W, Sun B, Xu Y, Han B, Wang F, Zhang Y, Sun J, Wei J, Lu Z, Zhu Y, Sato Y, Sekido Y, Miao Y, Kondo Y: Vasohibin 2 is transcriptionally activated and promotes angiogenesis in hepatocellular carcinoma. Oncogene 32: 1724-34, 2013. (PMID: 22614011)
  26. Nakagawa T, Takeuchi S, Yamada T, Ebi H, Sano T, Nanjo S, Ishikawa D, Sato M, Hasegawa Y, Sekido Y, Yano S: EGFR-TKI resistance due to BIM polymorphism can be circumvented by in combination with HDAC inhibition. Cancer Res 73: 2428-34, 2013. (PMID: 23382048)
  27. Abe S, Morita Y, Kato-Kaneko M, Hanibuchi M, Tsujimoto Y, Goto H, Kakiuchi S, Aono Y, Huang J, Sato S, Kishuku M, Taniguchi Y, Azuma M, Kawazoe K, Sekido Y, Yano S, Akiyama S, Sone S, Minakuchi K, Kato Y, Nishioka Y: A novel targeting therapy of malignant mesothelioma using anti-podoplanin antibody. J Immunol 190: 6239-40, 2013. (PMID: 23690472)
  28. Satoh M, Takemura Y, Hamada H, Sekido Y, Kubota S: EGCG induces human mesothelioma cell death by inducing reactive oxygen species and autophagy. Cancer Cell Int 13:19, 2013. (PMID: 23432995)
  29. Ishiguro F, Murakami H, Mizuno T, Fujii M, Kondo Y, Usami N, Taniguchi T, Yokoi K, Osada H, Sekido Y: Membranous expression of activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM) contributes to poor prognosis and malignant phenotypes of non-small cell lung cancer. J Surg Research 179: 24-32, 2013. (PMID: 22985775)

和文総説

     
  1. 関戸好孝.「石綿の曝露はヒト体内で何をおこすのか:ヒトにおける遺伝子変異」15-22 "石綿関連疾患の病理とそのリスクコミュニケーション"井内康輝 編 篠原出版新社 2015年
  2. 関戸好孝.「Hippo シグナルとがん」"発生・器官形成、がん悪性化に関わるHippoシグナル" 実験医学2015年11月号 vol.33 2934-9. 羊土社 
  3. 長田啓隆.「エクソソーム」.(編集主幹 杉山幸比古 他)先端医療シリーズ46 「呼吸器疾患診療の最先端」先端医療技術研究所 2015.
  4. 関戸好孝.「悪性中皮腫の遺伝子異常」(特別編集 豊國伸哉) 病理と臨床. 文光堂. 614-8. 2014.
  5. 関戸好孝.「悪性中皮腫とHippo pathway」"広がるHippo pathway 研究" 医学のあゆみ 2014年11月号 423-7 
  6. 関戸好孝.「悪性胸膜中皮腫の遺伝子異常・遺伝子治療」(中野孝司 編) 胸膜全書〜胸膜疾患のグローバルスタンダード〜. 医薬ジャーナル社. 277-85. 2013.
  7. 関戸好孝.「悪性胸膜中皮腫にみられる遺伝子異常」"胸膜全書"医薬ジャーナル2013年277-85.

人材募集

連絡先

愛知県がんセンター研究所分子腫瘍学部・部長
関戸 好孝(せきど よしたか)
〒464-8681 名古屋市千種区鹿子殿1-1
Tel: 052-762-6111(内線)7070
E-mail : :ysekido@aichi-cc.jp

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