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感染腫瘍学部

はじめに

研究活動の概要

感染腫瘍学部では、がんを細胞の恒常性維持メカニズムの破綻として捉え、その分子機序について研究しています。元来正常細胞には、その恒常性を維持し、分化・増殖・運動などを厳密に制御する様々な仕組みが備わっています。しかし様々な遺伝子変異やエピジェネティックな異常の蓄積、あるいはウイルス感染によって細胞の分化・増殖を司るシグナル伝達分子の機能異常が引き起こされる結果、無秩序な増殖や浸潤・転移に至ります。がんの治療を困難にしている理由の一つは、その原因が多様かつ複合的であることです。私たちはがん形質に直接対応している細胞恒常性の分子機序からのアプローチにより、様々な原因が発がんに至る契機をより深く理解するとともに、効果の高いがん治療標的の発見や、有効性の高い薬剤選択など新規治療戦略の創出に向けた研究に取り組んでいます。

目指すもの

がん細胞において破綻している恒常性維持機構を解明し、薬剤等でそこに働きかけることによりがん形質を抑制してがん細胞を正常細胞に近い状態へと導く可能性を探求しています。がん細胞の選択的な休眠化や悪性化阻止、抗がん剤に対する感受性増大を実現できれば、安全で新しいがん治療戦略となります。その糸口として、細胞のがん形質に深く関与する膜構造・エクソソームによるシグナル分子の空間的制御と送達およびmicroRNAによるシグナル分子の発現制御に注目しています。基礎研究で明らかとした恒常性破綻のメカニズムに立脚して新たな分子標的を探索し、中央病院との共同研究により立証することにより、得られた成果を診断・治療シーズへと結実させ、がんの先進医療に貢献したいと考えています。

メンバー紹介

小根山 千歳
小根山 千歳
(おねやま ちとせ)
部長

プロフィール

1993年大阪大学理学部化学科卒業、1995年大阪大学大学院理学研究科博士前期課程修了後、製薬企業にて抗がん剤開発の基礎研究に従事。2003年大阪大学にて博士号(医学)取得。2003年大阪バイオサイエンス研究所特別研究員(花房秀三郎研究室)、2005年大阪大学微生物病研究所で助教、准教授を経て2015年4月より愛知県がんセンター研究所感染腫瘍学部部長。2016年4月名古屋市立大学薬学研究科連携大学院客員教授(腫瘍制御学)。博士(医学)

主要研究テーマ

がんにおけるシグナル制御破綻機構について1)細胞外膜小胞エクソソームの「量」と「質」を制御するメカニズムの解明 2)脂質ラフトによるシグナル分子の空間的制御 3)microRNAによるシグナル分子の発現制御 を機軸とした研究を行い、新規分子メカニズムに立脚した治療戦略の創出を目指している。

メッセージ

私の研究の原点は、最初に見出されたがん原遺伝子産物であり、シグナル伝達の鍵分子であるSrcの役割を探求することでした。そこから、がんにおいてシグナルネットワークの恒常性がどのように破綻するのか?さらにはその破綻を復元することが新たながん治療戦略となるのではないか?というテーマに至り日々チャレンジしています。愛知県がんセンター研究所という臨床に近い場で私たちのラボらしい研究を展開し、みんなで研究者としてがんと闘いたいと思います。

疋田 智也
疋田 智也
(ひきた ともや)
研究員

プロフィール

2004年静岡県立大学薬学部製薬学科卒業、2006年静岡県立大学大学院薬学研究科博士前期課程修了、2010年大阪大学大学院医学研究科博士後期課程修了。2010年大阪大学微生物病研究所・特任研究員、2014年静岡県立大学薬学部・助教を経て2016年3月より愛知県がんセンター研究所感染腫瘍学部研究員。博士(医学)。

主要研究テーマ

がんにおけるエクソソーム産生機構の解明

メッセージ

なぜ、癌はこれほどまでに恐ろしいと捉えられる病気なのでしょうか?それは「がんとはどのような病気であるのか?」が分子レベルで明らかになっていないからです。得体の知れない相手に、対抗する術はありません。癌という病気を分子レベルから詳細に解明し、病院との連携を活かして臨床の場へ還元できるような研究の応用展開を目指していきたいと思います。

内藤 陽子
内藤 陽子
(ないとう ようこ)
研究員

プロフィール

2009年 兵庫県立大学生命理学研究科にて博士号(理学)取得。大阪大学微生物病研究所、医学系研究科・特任研究員、ベンチャー企業・研究員を経て、2017年より愛知県がんセンター研究所感染腫瘍学部・研究員。

主要研究テーマ

Src依存的に産生されるエクソソームへの選択的な積荷の内包機構

メッセージ

ヒト生体の正常な状態はどの様に保たれているのか?その破綻によってどの様にがん発症・悪性化を引き起こすのか?といった、がんの分子メカニズムを生物学的研究により明らかにし、がんの治療・診断・予防法の開発に発展させていきたいと思います。

八木 玲子
八木 玲子
(やぎ れいこ)
研究員

プロフィール

2003年東京工業大学生命理工学部卒業。2008年大阪大学大学院生命機能研究科博士課程修了、博士号(生命機能学)取得。2008年独立行政法人がん研究センター研究所リサーチレジデント。2010年企業にて、がん免疫療法の研究・医療技術提供実務に従事。2016年4月より愛知県がんセンター研究所感染腫瘍学部研究員。博士(生命機能学)。

主要研究テーマ

がん進展におけるSrc関連シグナルの時空間制御メカニズムの解明

メッセージ

がんが治せる病となる日のために、少しでも貢献できるよう研究に取り組んでいきたいと思います。

山内 友恵
山内 友恵
(やまうち ともえ)
リサーチレジデント

プロフィール

2009年新潟大学農学部応用生物化学科卒業、2011年名古屋大学理学研究科生命理学専攻修士課程修了、2017年名古屋大学理学研究科生命理学専攻博士課程修了、博士号(理学)取得。

主要研究テーマ

がん進展増幅因子Ferのシグナル伝達経路の解析

メッセージ

2017年4月から、リサーチレジデントとして採用していただきました。細胞のがん化メカニズムの解明を行う一方で、その研究内容が臨床の現場でがん治療に役立つ未来を意識し、研究を行っていきたいと思います。

小島 勇貴
小島 勇貴
(こじま ゆうき)
任意研修生

プロフィール

2007年藤田保健衛生大学医学部卒業、2017年名古屋大学大学院医学系研究科卒業。 名古屋医療センター、国立がん研究センター中央病院、名古屋大学附属病院の勤務を経て、現在愛知県がんセンター中央病院に勤務。博士(医学)

主要研究テーマ

乳がん治療抵抗性とエクソソーム

メッセージ

小根山先生の研究に対する情熱に惹かれて、今年度から研究室の任意研究員に加えて頂きました。 がん患者さん・ご家族の方々への橋渡しになるような研究に取り組んでいきたいと思います。

繻エ 敦
繻エ 敦
(くわはら あつし)
任意研修生

プロフィール

2012年 大阪大学理学部生物科学科卒業。2014年 同大学理学研究科生物科学専攻 博士前期課程を修了。現在博士後期課程に所属。2015年12月より任意研修生として当研究室で研究を行っている。

主要研究テーマ

c-Srcによるエクソソームの制御

メッセージ

がん細胞が分泌する細胞外小胞エクソソームの研究を行っています。細胞間の情報伝達機構として大変興味深い現象であり、がん研究として診断・治療へ繋げることも目指しつつ、生物学的な側面からも研究を行って行きたいと思います。

宮田 眞美子
宮田 眞美子
(みやた まみこ)
研究所技師

メッセージ

2014年4月に入庁し、当部配属となりました。微力ながら先生方の研究のお役に立てるよう、努めてまいります。

渡邉 理沙代
渡邉 理沙代
(わたなべ りさよ)
嘱託技師

メッセージ

2015年11月より嘱託技師としてお世話になっています。2人の娘の子育て真っ最中ですが、 ワーク・ライフバランスを大切にしながら毎日楽しく実験しています。

トピックス

  • JSTさきがけ「生体における微粒子の機能と制御」に小根山の研究課題「エクソソームの量と質を制御するメカニズムの解明」が採択されました (2017.9)
  • 第9回日本RNAi研究会/第4回日本細胞外小胞学会において、内藤研究員が「A microRNA targeting FOXA1/mTOR and estrogen-dependence of breast cancer cells」を口頭発表、疋田研究員が 「Srcによるエクソソーム形成促進機構の解明」をポスター発表し、優秀ポスター賞を受賞しました (2017.8)。
  • 第76回日本がん転移学会学術集会・総会において、小根山が「MicroRNA-mediated Src oncogenic signaling promotes cancer progression」を発表し、優秀ポスター賞を受賞しました (2017.7)。
  • 第68回日本細胞生物学会大会において、疋田研究員が「c-Srcを起点としたエクソソーム形成および内包化メカニズムの解明」を口頭発表、第3回若手交流会において、繻エくんが発表しました (2017.6)。
  • 研究課題「Src Family Kinaseのがんシグナルに対する新規阻害剤の探索」がAMED「創薬支援ネットワーク」の支援テーマとして開始しました(2017.4)。
  • 朝日新聞の「先端人」に小根山が掲載されました (2017.4)
    http://www.asahi.com/area/aichi/articles/MTW20170403241370001.html
  • 新メンバーとして、内藤研究員と山内さんがラボに加わりました (2017.4)。
  • 京都大学大学院生命科学研究科第2回男女共同参画推進セミナーにおいて、小根山がキャリアについての発表を行いました (2017.3)。
  • 金沢医科大学第23回腫瘍病理セミナーにおいて、小根山が「Srcシグナルの制御破綻とがん進展」を発表しました (2017.2)。
  • 新潟大学医学部医学科3年生の末森理美さんが当部で医学研究実習を行いました (2017.1〜2017.3)。
  • 第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウムにおいて、疋田研究員が「Srcによるエクソソーム形成制御機構の解析」、小根山が「脂質ラフトを介したSrcの空間的制御とがん進展」を口頭発表しました (2016.10)。
  • 新潟大学医学部医学科4年生の末森恵美さんが当部で医学研究実習を行いました (2016.9〜2016.11)。
  • 第75回日本癌学会学術総会において、疋田研究員が「c-Srcによりがん化した細胞から分泌されるエクソソームの制御機構」小根山が「c-Srcがん化初期でのmicroRNAの発現減少とがん抑制能」をポスター発表しました (2016.10)
  • 第68回日本細胞生物学会大会において、繻エくんが「c-Srcによるエクソソームの制御」をポスター発表し、小根山がワークショップ「非対称性と不均一性のメカニズム」をオーガナイズしました (2016.6)。

研究テーマ紹介

1)細胞外膜小胞エクソソームの形成・分泌メカニズムの解明

 がんの組織は、がん細胞とその周辺細胞から成り立っています。これらの細胞同士の細胞間コミュニケーションは、がんの悪性化や細胞の恒常性維持を担っていると考えられ、がんの本態解明とがん診断・治療に向けて研究が盛んとなっています。近年、エクソソームとよばれる直径100nm程度の細胞外膜小胞が注目され、エクソソームに内包されるmicroRNAに基づくがん診断、内包されている分子の役割解明に向けての研究が多くなされています。これまでの多くの研究から、エクソソームの潜在的な医学・生物学上の重要性は極めて高いと考えられますが、そもそも何故がんにおいてエクソソームの「量」が変化するのか、ある内包分子「質」が選択されるのか、といった基礎的な面では、未だ不明な点が多く残されています(図1)。我々は、後述のような細胞内Srcシグナルの制御機構とがんのメカニズムの研究を元に、最近、Srcシグナルの活性化がエクソソームの分泌や内包物の選択に大きく関わっていることを見出しました。このメカニズムの詳細を明らかにすることにより、エクソソーム形成・分泌過程に関わる分子を標的とした、新たながん診断・治療法の開発を目指しています(図2)。

研究テーマ


研究テーマ


2)脂質ラフトによるがんシグナルの空間的制御

 細胞の生存・増殖を調整する役割を担うキナーゼ等のシグナル伝達分子は、その発現や活性が様々なレベルで制御され、その仕組みは細胞の恒常性維持に重要です。がん原遺伝子産物c-Srcは代表的なチロシンキナーゼであり、様々なヒトがんにおいて発現・活性の亢進が認められ、その制御破綻が発がん及び悪性化と深く関わっていると想定されてきました。しかしその一方で、Srcは自身の遺伝子変異を伴わない場合が多く、ヒトがんにおける役割や、制御破綻に関わる分子機構については不明な点が残されています。我々はSrcの制御機構として新たに細胞膜ミクロドメインであるラフトの関与を明らかにし、コレステロールや脂質代謝酵素のがん形質への関与を見出してきました (図3参照: Oneyama et al, Mol Cell, 2008., Oneyama et al, Mol Cell Biol, 2009., Kajiwara et al, Biochem J, 2014)。ラフトはシグナル分子を膜上で空間的に制御して、細胞接着斑から発信されるがんシグナルを遮断する機能を担っていました。またこの発見に基づき、ラフト依存的がんシグナルに関与する分子を探索し、FerキナーゼがSrcがんシグナル経路の鍵分子であることを見出し、新たながん治療標的としての可能性を示しました (図4参照: Oneyama et al, Oncogene, 2015)。

研究テーマ


研究テーマ


3)マイクロRNAを介したシグナルネットワークの破綻とがん進展

近年、microRNA(miRNA)による遺伝子の発現制御が細胞の恒常性維持に果たす役割が次々に明らかとなっています。1つのmiRNAは複数の標的遺伝子の発現を制御し、またそれぞれの遺伝子は複数のmiRNAによる制御を受けています。我々はシグナル異常によるがん形質と密接に関連するmiRNAを探索し(図5参照:Oneyama et al, Oncogene, 2011)、その標的遺伝子を明らかにしてきました (図6参照: Oneyama, J Biochem, 2015; Review)。その結果様々なシグナル分子の発現がmiRNAによる制御を受けており、従来研究されてきたシグナル分子同士の直接的な相互作用の背後に、miRNAを介したシグナルネットワークが存在していることがわかってきました。 例えば、Srcがんシグナルによって制御されるmiR-99a及びmiR-424/503が、それぞれmTOR複合体2の構成因子であるmTORとRictorを制御していることを見出しています (Oneyama et al, Oncogene, 2011., Oneyama et al, Oncogene, 2012., Oneyama et al, PLoS One, 2013)。miRNAを切り口に、新たなシグナル分子間の関連性を見出すことは、代替シグナル経路の活性化により薬剤耐性を獲得したがんに対する新たな治療標的の提案などに応用できると考えています。

研究テーマ


研究テーマ

業績

代表的な原著論文

  1. Oneyama C, Yoshikawa Y, Ninomiya Y, Iino T, Tsukita S, Okada M.: Fer tyrosine kinase oligomer mediates and amplifies Src-induced tumor progression. Oncogene, 35(4): 501-512, 2016. (PMID: 25867068)
  2. Matsuyama R, Okuzaki D, Okada M, Oneyama C. miR-27b suppresses tumor progression by regulating ARFGEF1 and the focal adhesion signaling. Cancer Science, 107(1): 28-35, 2016. (PMID: 26473412)
  3. Kakumoto, K., Ikeda, J., Okada, M., Morii, E. and Oneyama, C.: mLST8 promotes mTOR-mediated tumor progression. PLoS One, 10(4): e0119015, 2015. (PMID: 25906254)
  4. Kajiwara K, Yamada T, Bamba T, Fukusaki E, Imamoto F, Okada M, Oneyama C.: c-Src-induced activation of ceramide metabolism impairs membrane microdomains and promotes malignant progression by facilitating the translocation of c-Src to focal adhesions. Biochem J, 458(1): 81-93, 2014. (PMID: 24266736)
  5. Oneyama C, Kito Y, Asai R, Ikeda J, Yoshida T, Okuzaki D, Kokuda R, Kakumoto K, Takayama K, Inoue S, Morii E, Okada M.: MiR-424/503-mediated Rictor upregulation promotes tumor progression. PLoS One, 8(11): e80300, 2013. (PMID: 24244675)
  6. Oneyama C, Morii E, Okuzaki D, Takahashi Y, Ikeda J, Wakabayashi N, Akamatsu H, Tsujimoto M, Nishida T, Aozasa K, Okada M.: MicroRNA-mediated upregulation of integrin-linked kinase is crucial for Src-induced tumor progression. Oncogene, 31(13), 1623-1635, 2012. (PMID: 21860426)
  7. Oneyama C, Ikeda J, Okuzaki D, Suzuki K, Kanou T, Shintani Y, Morii E, Okumura M, Aozasa K, Okada M.: MicroRNA-mediated downregulation of mTOR/FGFR3 controls tumor growth induced by Src-related oncogenic pathways. Oncogene, 30(32): 3489-3501, 2011. (PMID: 21383697)
  8. Kuroiwa M, Oneyama C, Nada S, Okada M.: The guanine nucleotide exchange factor Arhgef5 plays crucial roles in c-Src-induced podosome formation. J Cell Sci, 124: 1726-1738, 2011. (PMID: 21525037)
  9. Suzuki K, Oneyama C, Kimura H, Tajima S, Okada M.: Downregulation of the tumor suppressor Cbp/PAG1 is mediated by epigenetic histone modifications via the MAPK/PI3K pathway. J Biol Chem, 286(18): 15698-15706, 2011. (PMID: 21388951)
  10. Kanou T, Oneyama C, Kawahara K, Okimura A, Ohta M, Ikeda N, Shintani Y, Okumura M, Okada M.: The transmembrane adaptor Cbp/PAG1 controls the malignant potential of human non-small cell lung cancers that have c-src upregulation. Mol Cancer Res, 9(1): 103-114, 2011. (PMID: 21156787)
  11. Hikita T, Oneyama C, Okada M.: Purvalanol A, a CDK inhibitor, effectively suppresses Src-mediated transformation by inhibiting both CDKs and c-Src. Genes Cells, 15(10): 1051-1062, 2010. (PMID: 20825494)
  12. Oneyama C, Iino T, Saito K, Suzuki K, Ogawa A, Okada M.: Transforming potential of Src family kinases is limited by the cholesterol-enriched membrane microdomain. Mol Cell Biol, 29(24): 6462-6472, 2009. (PMID: 19822664)
  13. Inoue K, Sone T, Oneyama C, Nishiumi F, Kishine H, Sasaki Y, Andoh T, Okada M, Chesnut JD, Imamoto F.: A versatile nonviral vector system for tetracycline-dependent one-step conditional induction of transgene expression. Gene Therapy, 16(12): 1383-1394, 2009. (PMID: 19759563)
  14. Oneyama C, Hikita T, Enya K, Dobenecker MW, Saito K, Nada S, Tarakhovsky A, Okada M. : The lipid raft-anchored adaptor protein Cbp controls the oncogenic potential of c-Src. Mol Cell, 30(4): 426-436, 2008. (PMID: 18498747)
  15. Saito K, Enya K, Oneyama C, Hikita T, Okada M.: Proteomic identification of ZO-1/2 as a novel scaffold for Src/Csk regulatory circuit. Biochem Biophys Res Commun, 366(4): 969-975, 2008. (PMID: 18086565)
  16. Oneyama C, Hikita T, Nada S, Okada M.: Functional dissection of transformation by c-Src and v-Src. Genes Cells, 13(1): 1-12, 2008. (PMID: 18173743)
  17. Yagi R, Waguri S, Sumikawa Y, Nada S, Oneyama C, Itami S, Schmedt C, Uchiyama Y, Okada M.: C-terminal Src kinase controls development and maintenance of mouse squamous epithelia. EMBO J, 26(5): 1234-1244, 2007. (PMID: 17304209)
  18. Sukezane T, Oneyama C, Kakumoto K, Shibutani K, Hanafusa H and Akagi T.: Human diploid fibroblasts are resistant to MEK/ERK-mediated disruption of the actin cytoskeleton and invasiveness stimulated by Ras. Oncogene, 24: 5648-5655, 2005. (PMID: 16007212)
  19. Oneyama C, Agatsuma T, Kanda Y, Nakano H, Sharma SV, Nakano H, Narazaki F and Tatsuta K.: Synthetic Inhibitors of Proline-Rich Ligand-Mediated Protein-Protein Interaction: Potent Analogs of UCS15A. Chemistry & Biology, 10: 443-451, 2003. (PMID: 12770826)
  20. Oneyama C, Nakano H and Sharma SV.: UCS15A, a novel small molecule, SH3 domain-mediated protein-protein interaction blocking drug. Oncogene, 21: 2037-2050, 2002. (PMID: 11960376)
  21. Sharma SV, Oneyama C, Yamashita Y, Nakano H, Sugawara K, Hamada M, Kosaka N and Tamaoki T.: UCS15A, a non-kinase inhibitor of Src signal transduction. Oncogene, 20: 2068-2079, 2001. (PMID: 11360191)

総説など

  1. 小根山千歳:「がんシグナルとmicroRNA」生体の科学、67(1): 81-85, 羊土社 (2016)
  2. 小根山千歳ら:「脂質ラフトによるSrcの空間的制御とがん進展」実験医学増刊号「知る・見る・活かす!シグナリング研究2015」33(10):82-87, 羊土社 (2015)
  3. Oneyama C. et al. : MicroRNAs as the fine-tuners of Src oncogenic signaling. J Biochem, 157(6): 431-438, 2015. (PMID: 25862810)
  4. 小根山千歳:「Srcがん形質におけるmicroRNA異常とmTORシグナル」次世代がん戦略研究update がん基盤生物学−革新的シーズ育成に向けて−, 248-253, 南山堂 (2013)
  5. 小根山千歳ら:「細胞膜ミクロドメイン"ラフト"を介するSrcがん化シグナル制御機構」蛋白質核酸酵素、54(3): 201-211, 共立出版 (2009)
  6. 小根山千歳ら:「チロシンキナーゼシグナルとがん形質発現」実験医学増刊号「シグナル伝達2008-2009」26(15): 41-48, 羊土社 (2008)

人材募集

一緒に研究して頂ける研究員及びリサーチレジデントの方を募集しております。ご興味のある方はぜひお問い合わせください。

連絡先

愛知県がんセンター研究所感染腫瘍学部 部長
小根山 千歳 (おねやま ちとせ)
〒464-8681 名古屋市千種区鹿子殿1-1
Tel: 052-762-6111 (内線) 7030
E-mail; coneyama@aichi-cc.jp

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