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分子病態学部

はじめに

研究活動の概要

分子病態学部では、がんが体の中でどのように発生し、さらに悪性化して転移するようになるかを研究しています。がんは我々の体を構成する細胞(体細胞)に遺伝子の異常が積み重なってできます。私たちは、遺伝子改変によって作り出した、がんを自然に発症するマウス(がんマウスモデル)を用いて、がんがどのように発生し、悪性化して転移に至るかについて研究しています。特に、(1)周辺の正常細胞との相互作用などのがん細胞を取り巻くがん微小環境の役割、(2)がん細胞の転移の分子メカニズム、(3)がん患者の多くに発症し筋肉や脂肪組織の萎縮により体重が減少する「がん悪液質」の病態生理の3つを明らかにすることに力を注いでいます。

目指すもの

近年、がんのゲノム解析が飛躍的に進み、がん細胞に生じる遺伝子の質的・量的な変化について膨大なデータが蓄積されつつありますが、それらの変化が果たす役割を解明し、治療に役立てるには地道な研究が必要です。また、遺伝子変異の中でも、がんの発症・悪性化を強く促進し、がん細胞の生存に重要ないわゆるドライバー変異を標的とした分子標的治療薬が開発され奏功していますが、がん細胞がそれらに対する薬剤抵抗性を獲得しやすいことや、ドライバー遺伝子変異が見つからないがんが多いことも分かりつつあります。 がん微小環境を標的とした治療法を開発し、既存の化学療法薬・分子標的治療薬と併用することができれば、薬剤抵抗性を生じにくい新しい治療法を確立できる可能性が期待されます。また、がんの転移を制御する分子を生体での機能に基づいて同定することができれば、治療が困難な転移性がんの治療標的を見つけ、転移を予防・治療できる薬の開発につながることが期待されます。さらにがん悪液質の進行を予防または遅延できる方法が見つかれば、多くのがん患者の生活の質が向上するのみならず、より侵襲的な抗がん治療を選択できるようになることが期待できます。
分子病態学部では、マウスモデルを用いた個体レベルでのがん研究の成果を、中央病院との緊密な連携による橋渡し研究を介して、先進的ながん予防・治療法の開発に結びつけることを目指しています。

メンバー紹介

青木 正博
青木 正博
(あおき まさひろ)
部長

プロフィール

1986年大阪大学医学部卒業、1991年大阪大学大学院医学研究科修了。1992年南カリフォルニア大学博士研究員、1993年スクリプス研究所博士研究員、1998年同上級博士研究員、2000年同常勤研究員。2003年京都大学医学研究科講師、2008年同准教授。2010年12月より愛知県がんセンター研究所分子病態学部部長。2014年4月名古屋大学医学系研究科連携大学院客員教授(細胞工学)、名古屋市立大学薬学研究科連携大学院客員教授(腫瘍制御学)。 (医博)

主要研究テーマ

1)がんの発症・悪性化における微小環境の役割の解明
2)転移の分子メカニズムの解明と予防・治療標的の探索
3)がん悪液質の病態生理解明と治療戦略の基盤構築

メッセージ

培養細胞を用いた細胞がん化シグナル経路の解析から、マウスモデルを用いた個体レベルでのがん研究へとシフトしてきました。我が国では数少ない総合がんセンターである愛知県がんセンターの特長を十分に生かし、がんの先進的な医療につながる基礎研究を展開したいと考えています。共に研究に取り組んでくださる大学院生、リサーチレジデントを募集しています。

佐久間 圭一朗
佐久間 圭一朗
(さくま けいいちろう)
主任研究員

プロフィール

1998年京都大学医学部卒業。同附属病院および福井赤十字病院にて内科研修。2001年京都大学大学院医学研究科呼吸器内科学入学、2006年修了。2005〜07年京都大学医学部附属病院呼吸器内科医員。2007年より現職。(医博)

主要研究テーマ

がん転移を制御する分子の同定とその機能解明

メッセージ

がんの発生や進行に関与する分子の役割を解明し、新しい治療法の開発につなげたいと考えています。

小島 康
小島 康
(こじま やすし)
主任研究員

プロフィール

1998年弘前大学医学部卒業、1998~2000年医療法人鉄蕉会亀田総合病院臨床研修医、2004年京都大学大学院医学研究科博士課程単位修得及び研究指導認定退学、2004~08年京都大学大学院医学研究科遺伝薬理学教室研修員、研究員、2008〜11年英国マンチェスター大学パターソン研究所博士研究員、2011年より現職。(医博)

主要研究テーマ

1)腫瘍微小環境形成メカニズムの解明とその臨床応用
2)大腸がん浸潤転移メカニズムの解明とその臨床応用

メッセージ

腫瘍微小環境は、腫瘍細胞と非腫瘍細胞(線維芽細胞、炎症細胞、免疫細胞、血管内皮細胞)の相互作用から形成されます。非腫瘍細胞は、腫瘍の進展に大きな影響を与えることが明らかとなっています。現在、1)腫瘍微小環境が腫瘍の浸潤転移に与える影響の解明、2)腫瘍微小環境が腫瘍細胞及び非腫瘍細胞のエピジェネティック変化に与える影響の解明について、特に関心があります。

梶野 リエ
梶野 リエ
(かじの りえ)
研究員

プロフィール

名古屋大学理学部卒業、2006年名古屋大学大学院理学研究科博士課程修了。同年より米国ノースカロライナ州立大学博士研究員。2010年米国デューク大学博士研究員。2012年より現職。(理博)

主要研究テーマ

1)大腸がん自然発症マウスモデルを用いたがん発症・進展分子機構の解明
2)大腸がんの発症・進展に関与する新規因子の同定と役割の解明

メッセージ

発がんやがんの進展の仕組みを分子レベルで明らかにすることを目指しています。新たながん治療法や分子標的薬の確立に貢献できるような研究をしていきたいと考えています。

藤下 晃章
藤下 晃章
(ふじした てるあき)
研究員

プロフィール

2001年京都薬科大学薬学部卒業、2003年京都薬科大学大学院薬学研究科修士課程修了、2007年京都大学大学院医学研究科博士課程修了、2007~11年京都大学医学研究科博士研究員、2006~8年日本学術振興会特別研究員、2011〜13年京都大学医学研究科助教、2013年4月より現職。(医学博士)

主要研究テーマ

1)大腸がんにおけるmTOR経路の役割の解明およびその阻害剤の効果の検討
2)大腸がんの浸潤・転移機構の解明

メッセージ

発がんやがんの転移の仕組みを分子レベルで明らかにすることを目指しています。新たながん治療法や分子標的薬の確立に貢献できるような研究をしていきたいと考えています 。大腸がんモデルマウスを用いた生体レベルでのがんの進展に関わるシグナル分子機構の解明を行っています。同時に大腸がんを抑制する分子標的薬の探索もしています。


Florence Orim
(ふろーれんす・おりむ)
リサーチレジデント

プロフィール

1999年ナイジェリア・ジョス大学医学部卒業、2013年長崎大学大学院医学研究科(原爆後傷害医療研究所)博士課程修了、2014年4月より現職。

主要研究テーマ

1)大腸がんの発生・進展における甲状腺ホルモンの役割

研究所技師

・後藤 嘉子(ごとう よしこ)
・齋藤 典子(さいとう のりこ)
・小堀 恭子(こぼり きょうこ)
・伊藤 由美子(いとう ゆみこ)

研修生

・前田 亮(まえだ りょう)
・酒井 智久(さかい ともひさ)
・三屋 良太(みつや りょうた)

集合写真

トピックス

トピック1 (2015年7月更新)

「MEK/ERK経路は腫瘍間質におけるCOX-2の発現誘導を介して腸管腺腫の成長を促進する」
・本研究成果は、Cancer Science, 106, 692-699, 2015.に論文掲載され、表紙に取り上げられました。

トピック1

研究背景

Apc変異マウスは腸管に腺腫性ポリープを多数発症し、家族性大腸腺腫症や大腸がん初期段階のマウスモデルとして知られています。MEK/ERK経路は、EGF受容体やKRAS、BRAFなど、大腸がんの発症に重要なシグナル分子の下流で働きますが、生体での腸管腫瘍形成におけるMEK/ERK経路の役割はよく分かっていませんでした。

研究目的

腸管腫瘍の形成におけるMEK/ERK経路の役割を明らかにし、日本で開発されたMEK阻害薬trametinibの効果を試すことを目的としました。

研究成果

本研究で得られた主要な成果は以下の通りです。
1) Apc変異マウスの腸管ポリープでは、MEK/ERK経路は主に腫瘍間質の線維芽細胞・血管内皮細胞・筋線維芽細胞において活性化されてた。
2) MEK阻害薬のtrametinibをApc変異マウスに投与することにより、腸管腫瘍の成長が顕著に抑制された。
3) Apc変異マウスの腫瘍形成にはcyclooxygenase-2 (COX-2)が重要な役割を果たすことが知られているが、Apc変異マウスにtrametinib 投与により、腫瘍間質におけるcyclooxygenase-2 (COX-2) の発現誘導が抑制された。
4) 腸管由来の線維芽細胞では、MEK/ERK経路活性化によってCOX-2の発現が誘導されるる結果、腸管腫瘍の形成を促進することが知られている血管新生促進性ケモカインCCL-2の発現が亢進することが分かった。

今後の展望

悪性の大腸がんを発症するマウスモデルを用いて、腫瘍間質のMEK/ERK経路が大腸がんの悪性化進展において果たす役割を個体レベルで解明し、大腸がんの予防・治療におけるMEK阻害薬の新たな可能性を示したいと考えています。

参考文献

Fujishita T, Kajino-Sakamoto R, Kojima Y, Taketo MM, Aoki M.: Antitumor activity of the MEK inhibitor trametinib on intestinal polyp formation in ApcΔ716 mice involves stromal COX-2. Cancer Sci, 106: 692-699, 2015 (PMID:25855137)

研究テーマ紹介

分子病態学部では、固形がん(主に大腸がんと肺がん)のマウスモデルを用いて、がんの発症・悪性化における微小環境の役割、転移の分子メカニズム、がん悪液質の病態生理の3つを生体レベルで解明し、愛知県がんセンター中央病院との連携により新たな治療法の確立につなげることを目指しています。以下のような研究が進行中です。

1. がん微小環境の役割の解明

研究テーマ紹介

 がん細胞の周辺には、線維芽細胞、マクロファージ・リンパ球などの免疫細胞、血管細胞など様々な細胞が存在し、がんが育つための土壌「がん微小環境」を形成しています。がん細胞は、この微小環境を上手に利用して、腫瘍の成長や浸潤・転移の手助けをさせます。
 私たちは、腸管に良性のポリープを発症するマウスや悪性の大腸がんを発症するマウスモデル、肺がんのマウスモデルなどを用いて、がん微小環境の多彩な細胞やそれらに関連するシグナル伝達経路が、がんの悪性化に果たす役割について詳細に研究しています。 大腸がんについては、JNK/mTORC1経路(原著論文9、総説・著書2)・MEK/ERK経路(トピック1、原著論文1)・EGFR経路(原著論文6)・Wnt経路・Hedgehog経路の役割(原著論文19、総説・著書1)、自然免疫系・腸内細菌・低酸素環境の役割、内分泌・代謝調節の役割を解明することを目指して研究を展開しています。さらに、肺がんの進展における微小環境の役割の解明、デスモイド腫瘍マウスモデルの作出にも取り組んでいます。    

2. 転移の分子メカニズムの解明

 大腸がんによる死因の約9割が転移によるものであるとされます。しかしながら、転移の分子メカニズムは十分に解明されておらず、治療標的となる分子の同定も遅れています。浸潤・転移は、生体内で(1)局所浸潤、(2)脈管侵入、(3)脈管内輸送、(4)管外遊出、(5)微小転移巣形成、(6)転移増殖の6つの連続した生物学的プロセスを経ますが、この浸潤・転移プロセスの進行は、転移促進因子と転移抑制因子が複雑に相互作用することにより制御されると考えられています。
 私たちは、レンチウイルスshRNAライブラリーを用いたスクリーニング法(A)と、トランスポゾンを用いたスクリーニング法(B)を用いて、大腸がんの転移を制御する因子を、生体での機能に基づいて同定し、それらの治療標的としての妥当性を検証する研究を行っています。

研究テーマ紹介

研究テーマ紹介

3. がん悪液質の病態生理の解明

 悪液質は、骨格筋や脂肪組織の萎縮による進行性の体重減少を主徴とする症候群で、がん患者の90%に発症し、がん患者の約30%の直接死因と推定されています。しかしながら、悪液質の病態生理は未だに不明であり、有効な早期診断法や治療法も存在しません。私たちは、がん悪液質を、がんが原因となって肝臓・筋肉・脂肪組織などを含む多臓器間の連環が撹乱されて種々の代謝異常をきたした病態であるととらえ、ヒトの悪液質に非常によく似た病態を示す大腸がんマウスモデルを用いた解析により悪液質発症の原因をつきとめ、治療標的となる分子を同定する研究に取り組んでいます。 

研究テーマ紹介

業績

原著論文

  1. Fujishita T, Kajino-Sakamoto R, Kojima Y, Taketo MM, Aoki M.: Antitumor activity of the MEK inhibitor trametinib on intestinal polyp formation in ApcΔ716 mice involves stromal COX-2. Cancer Sci, 106: 692-699, 2015 (PMID:25855137)
  2. Hirai H, Fujishita T, Kurimoto K, Miyachi H, Kitano S, Inamoto S, Itatani Y, Saitou M, Maekawa T,Taketo MM.: CCR1-mediated accumulation of myeloid cells in the liver microenvironment promoting mouse colon cancer metastasis. Clin Exp Metastasis, 31: 977-989, 2014 (PMID: 25326065)
  3. Patnode M, Yu S-Y, Cheng C-W, Ho M-Y, Tegesjo L, Sakuma K, Uchimura K, Khoo K-H, Kannagi R, Rosen S.: KSGal6ST generates galactose-6-O-sulfate in high endothelial venules but does not contribute to L-selectin dependent lymphocyte homing. Glycobiology, 23: 381-394, 2013. (PMID: 23254996)
  4. Itatani Y, Kawada K, Fujishita T, Kakizaki F, Hirai H, Matsumoto T, Iwamoto M, Inamoto S, Hatano E, Hasegawa S, Maekawa T, Uemoto S, Sakai Y, Taketo MM.: Loss of SMAD4 from colorectal cancer cells promotes CCL15 expression to recruit CCR1+ myeloid cells and facilitate liver metastasis. Gastroenterology, 145: 1064-1075, 2013. (PMID: 23891973)
  5. Sakuma K, Furuhashi T, Kondo S, Yabe U, Ohmori K, Ito H, Aoki M, Morita A, Kannagi R.: Sialic acid cyclization of human Th homing receptor glycan associated with recurrent exacerbations of atopic dermatitis. J Dermatol Sci, 68: 187-193, 2012. (PMID: 23088960)
  6. Sakuma K, Aoki M, Kannagi R.: Transcription factors c-MYC and CDX2 mediate E-selectin ligand expression in colon cancer cells undergoing EGF/bFGF-induced epithelial-mesenchymal transition. Proc Natl Acad Sci U S A, 109: 7776-7781, 2012. (PMID: 22547830)
  7. Miyazaki K, Sakuma K, Kawamura Y, Izawa M, Ohmori K, Mitsuki M, Yamaji T, Hashimoto Y, Suzuki A, Saito Y, Dohi T, Kannagi R.: Colonic epithelial cells express specific ligands for mucosal macrophage immunosuppressive receptors siglec-7 and -9. J Immunol, 188: 4690-700, 2012. (PMID: 22467657)
  8. Sakuma K, Chen GY, Aoki M, Kannagi R.: Induction of 6-sulfated glycans with cell adhesion activity via T-bet and GATA-3 in human helper T cells. Biochim Biophys Acta, 1820: 841-848, 2012. (PMID: 22446378)
  9. Fujishita T, Aoki M, Taketo MM.: JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through activation of mTOR complex 1 in ApcΔ716 mice. Gastroenterology, 140:1556-1563, 2011. (PMID: 21320501)
  10. Aoki K, Kakizaki F, Sakashita H, Manabe T, Aoki M, Taketo MM.: Suppression of colonic polyposis by homeoprotein CDX2 through its nontranscriptional function that stabilizes p27Kip1. Cancer Res, 71: 593-602, 2011. (PMID: 21224344)
  11. Sonoshita M, Aoki M, Fuwa H, Aoki K, Hosogi H, Sakai Y, Hashida H, Takabayashi A, Sasaki M, Robine S, Itoh K, Yoshioka K, Kakizaki F, Kitamura T, Oshima M, Taketo MM.: Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling. Cancer Cell, 19: 125-137, 2011. (PMID: 21251616)
  12. Sun J, Singh V, Kajino-Sakamoto R, Aballay A. Neuronal GPCR controls innate immunity by regulating noncanonical unfolded protein response genes. Science, 332: 729-732, 2011. (PMID: 21474712)
  13. Kitamura T, Fujishita T, Loetscher P, Revesz L, Hashida H, Kizaka-Kndoh S, Aoki M, Taketo MM.: Inactivation of chemokine (C-C motif) receptor 1 (CCR1) suppresses colon cancer liver metastasis by blocking accumulation of immature myeloid cells in a mouse model. Proc Natl Acad Sci USA, 107: 13063-13068, 2010. (PMID: 20616008)
  14. Deguchi A, Miyoshi H, Kojima Y, Okawa K, Aoki M, Taketo MM.: LKB1 suppresses p21-activated kinase-1 (PAK1) by phosphorylation of Thr109 in the p21-binding domain. J Biol Chem, 285: 18282-18290, 2010. (PMID: 20400510)
  15. Kakizaki F, Aoki K, Miyoshi H, Carrasco N, Aoki M, Taketo MM.: CDX transcription factors positively regulate expression of Solute Carrier Family 5, Member 8 in the colonic epithelium. Gastroenterology, 138: 627-635, 2010. (PMID: 19900445)
  16. Kajino-Sakamoto R, Omori E, Nighot PK, Blikslager AT, Matsumoto K, Ninomiya-Tsuji J. TGF-beta-activated kinase 1 signaling maintains intestinal integrity by preventing accumulation of reactive oxygen species in the intestinal epithelium. J Immunol, 185: 4729-4727, 2010. (PMID: 20855879)
  17. Kojima Y, Acar A, Eaton EN, Mellody KT, Scheel C, Ben-Porath I, Onder TT, Wang ZC, Richardson AL, Weinberg RA, Orimo A. Autocrine TGF-beta and stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) signaling drives the evolution of tumor-promoting mammary stromal myofibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A, 107: 20009-20014, 2010. (PMID: 21041659)
  18. Kitamura T, Biyajima K, Aoki M, Oshima M and Taketo MM. Matrix metalloproteinase 7 is required for tumor formation, but dispensable for invasion and fibrosis in SMAD4-deficient intestinal adenocarcinomas. Lab. Invest, 89: 98-105, 2009. (PMID: 19002110)
  19. Arimura S, Matsunaga A, Kitamura T, Aoki K, Aoki M, Taketo MM. Reduced level of Smoothened suppresses intestinal tumorigenesis by down-regulation of Wnt signaling. Gastroenterology, 137: 629-638, 2009. (PMID: 19427313)
  20. Miyoshi H, Deguchi A, Nakau M, Kojima Y, Mori A, Oshima M, Aoki M, Taketo MM. Hepatocellular carcinoma development induced by conditional beta-catenin activation in Lkb1 mice. Cancer Sci, 100: 2046-2053, 2009. (PMID: 19671058)
  21. Morioka S, Omori E, Kajino T, Kajino-Sakamoto R, Matsumoto K, Ninomiya-Tsuji J. TAK1 kinase determines TRAIL sensitivity by modulating reactive oxygen species and cIAP. Oncogene, 28: 2257-2265, 2009. (PMID: 19421137)
  22. Kim JY, Kajino-Sakamoto R, Omori E, Jobin C, Ninomiya-Tsuji J. Intestinal epithelial-derived TAK1 signaling is essential for cytoprotection against chemical-induced colitis. PLoS One, 4: e4561, 2009. (PMID: 19234607)

総説、著書等

  1. Aoki M, Taketo MM. Use of Genetically Engineered Mouse Models in Identification and Validation of Therapeutic Targets for Colon Cancer. in Targeting the Wnt Pathway in Cancer ed. Goss, Kahn. 2011. Springer, New York. (ISBN: 978-1-4419-8022-9)
  2. Fujishita T, Aoki M, Taketo MM. The role of mTORC1 pathway in intestinal tumorigenesis. Cell Cycle, 22: 3684-3687, 2009. (PMID: 19855161)
  3. Kannagi R, Sakuma K, Miyazaki K, Lim KT, Yusa A, Yin J, Izawa M. Altered expression of glycan genes in cancers induced by epigenetic silencing and tumor hypoxia: Clues in the ongoing search for new tumor markers. Cancer Sci, 101: 586-593, 2009. (PMID: 20085584)

人材募集

連絡先

愛知県がんセンター研究所分子病態学部・部長
青木 正博 (あおき まさひろ)
〒464-8681 名古屋市千種区鹿子殿1-1
Tel: 052-762-6111(内線)7050
E-mail : msaoki@aichi-cc.jp

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