HOME分野紹介 > がん病態生理学分野

がん病態生理学分野

活動内容

がん病態生理学分野スタッフのご紹介

集合写真

【がん病態生理学分野スタッフ 2019.05撮影】


トピックス

トピック1 (2019年7月更新)

「大腸がんモデルマウスにおいて、間質の2型脱ヨウ素酵素(DIO2)は腫瘍成長を促進する」
・本研究は、愛知県がんセンター研究所・がん病態生理学分野と京都大学医学研究科遺伝薬理学ユニットの共同研究として行われました。
・研究論文は、がん研究専門雑誌Cancer Scienceに令和元年6月18日にオンライン版で公開されました。

【研究のあらまし】

生体の腫瘍組織では、がん細胞は、さまざまな宿主由来の間質細胞と相互作用して、「腫瘍微小環境」を形成します。腫瘍微小環境の性質が、がん細胞の表現型に大きな影響を与えることが知られています。そして腫瘍微小環境に存在する間質細胞は、新規がん治療薬の創薬ターゲットになる可能性を秘めているため、多くの研究者や製薬会社が、その解析に取り組んでいます。
 新規大腸がん予防・治療薬の開発を目指して、われわれは、大腸がんモデルマウスの腫瘍組織を解析したところ、甲状腺ホルモンの活性化に重要な役割を果たす2型脱ヨウ素酵素(DIO2)の発現が、がん細胞ではなくて、腫瘍組織の間質細胞で上昇することを見出しました(図1)。DIO2の阻害剤を投与すると、腫瘍成長が抑制されて、大腸がんモデルマウスの生存期間は延長しました。さらに臨床データを解析したところ、ヒト検体でもDIO2は、腫瘍細胞ではなくて腫瘍組織の間質細胞で発現していること見出しました。

【研究内容】

1. 大腸がんモデルマウスの腫瘍組織をDNAマイクロアレイで解析したところ、2型脱ヨウ素酵素(DIO2)の発現上昇を認めました。レーザーマイクロダイセクションにて、腫瘍上皮と腫瘍間質を選別して解析したところ、腫瘍間質でDIO2の強い発現上昇が見出されました。In situ hybridization法により、DIO2 mRNAの組織内局在を確認したところ、腫瘍間質での発現が確認しました。

2.  脱ヨード酵素の阻害剤として働くイオパン酸を、大腸がんモデルマウスに投与したところ、腫瘍成長が抑制されました。そして長期投与したところ、生存期間の延長も認めました。

3.  イオパン酸を投与された腫瘍組織を解析したところ、腫瘍血管の密度が減少していることを認めました。大腸がんでは、COX-2という酵素が腫瘍血管の増生に極めて重要な役割を果たすことがすでに知られています。腫瘍組織の連続切片を作製して、DIO2とCOX-2の発現パターンを比較したところ、COX-2陽性間質領域にDIO2陽性が含まれることが多いことがわかりました。大腸がんモデルマウスにCOX-2阻害剤を投与したところ、腫瘍組織のDIO2の発現上昇は抑制されました。この実験結果は、DIO2の発現がCOX-2の制御を受けていることを示唆します。

4. ヒトの大腸がんデータを解析したところ、DIO2は大腸がん組織で発現が上昇すること、腫瘍組織間質細胞で発現されることを確認しました。更に詳しく解析すると、大腸がん組織において、DIO2の発現は、大腸腫瘍血管マーカー群と強い相関関係を有することを見出しました。

【今後の展望】

本研究では、甲状腺ホルモンの局所組織での活性化に重要な役割を果たすDIO2が腫瘍組織の間質で高発現して、腫瘍血管増生、腫瘍成長を促進することを見出しました。今後のより詳しい解析が必要ですが、さまざまな腫瘍組織でDIO2が腫瘍血管の増生に重要な役割を果たしている可能性があります。
 欧米を中心とした疫学調査では、甲状腺疾患と大腸がん発生には、なんらかの関係があることが示唆されています。しかしながら、なぜ、甲状腺と大腸がんに関連性が発生するのかについては、謎とされていました。本研究の成果は、その謎の解明に資する可能性があります。

【掲載論文】

Kojima Y, Kondo Y, Fujishita T, Mishiro-Sato E, Kajino-Sakamoto R, Taketo MM, Aoki M. Stromal iodothyronine deiodinase 2 (DIO2) promotes the growth of intestinal tumors in Apc(Δ716) mutant mice. Cancer Sci. 2019 Jun 18. doi: 10.1111/cas.14100. [Epub ahead of print] (PMID: 31215118)

トピック1
【図1】

トピック2 (2017年8月更新)

「大腸がんが薬剤抵抗性を獲得する新しいメカニズムの発見 〜がん細胞は周囲の正常細胞を積極的に利用して耐えている〜」
・本研究は、愛知県がんセンター研究所・がん病態生理学分野(旧分子病態学部)と京都大学医学研究科・遺伝薬理学ユニットの共同研究として行われました。
・研究論文はがん研究専門誌Oncogeneに平成29年8月1日(日本時間)にオンライン版で公開されました。

【研究のあらまし】

近年のがん分子標的治療薬の開発にともない、一部の白血病などでは症状が消えて腫瘍細胞が検出できないくらい減少すること(寛解といいます)も夢ではなくなっていますが、大腸がんや肺がんをはじめとする固形がんでは、分子標的治療薬による治療の初期には効果が認められても、がんがいずれその薬に対する抵抗性を獲得して効かなくなることが知られています。
 がん細胞がこの薬剤抵抗性を獲得するメカニズムについては、主にがんの細胞株を用いた培養皿上での研究で明らかにされてきましたが、実際に生体内でがんがどのように抵抗性を獲得するかについてはよく分かっていませんでした。一方、がん細胞は、周辺の様々な正常細胞を巧みに利用して、がん細胞にとって居心地の良い環境(がん微小環境といいます)を作り出していることが分かってきています。本研究では、大腸がんを自然発症する遺伝子改変マウスを用いて、大腸がんがmTOR阻害薬と呼ばれる分子標的治療薬に対して治療抵抗性を獲得する際に、がん微小環境中の正常細胞を利用していることを発見しました。この正常細胞の働きを抑えると治療抵抗性を回避することができたことから、がん微小環境は、大腸がんの薬剤抵抗性を克服するための重要な標的となることが示唆されました。

【研究内容】

浸潤性の大腸がんを自然発症するマウスに、腎がんや乳がんの臨床で既に使用されている分子標的治療薬であるmTOR阻害薬を投与して、大腸がんの成長や浸潤に対する効果を検証しました。mTOR阻害薬を投与したマウスでは、管腔(食物が通る内腔)側へのがんの成長が抑えられ大腸がんは縮小しましたが、がん細胞の浸潤は抑えられませんでした図1)。この結果から、管腔側と浸潤部という、がんが生育する環境の違いがmTOR阻害薬に対する抵抗性に関与している可能性が示されました。

トピック1

一方、mTOR阻害薬に抵抗性を示す浸潤部では、がん細胞周辺の間質細胞においてMAPキナーゼ経路と呼ばれる増殖シグナル経路が活性化していました(図2右)。このMAPキナーゼ経路の活性化はmTOR阻害薬によるフィードバック作用によって引き起こされており、その結果、間質細胞は様々なサイトカインを発現するようになります。これらサイトカインなどのおかげで浸潤部のがん細胞はmTOR阻害薬に抵抗し、活動を続けると考えられます(図2右)。

トピック1

そこで、浸潤部周辺の間質細胞で活性化しているMAPキナーゼ経路を抑制する分子標的治療薬(MEK 阻害薬)をmTOR阻害薬と一緒に投与したところ、浸潤性のがんの活動を抑制することができました(図3)。

トピック1

【今後の展望】

本研究では、mTOR阻害薬とMEK阻害薬の併用によって大腸がんの浸潤を強力に抑制できることを示し、分子標的治療薬に対する治療抵抗性を克服する上で、がん微小環境中の間質細胞が標的となりうることを明らかにすることができました。一方で、併用する薬剤の用量によっては肝臓など正常組織へのダメージが強くなる傾向も認められ、当然のことながら併用においては投与法や用量を慎重に決定する必要があります。今回発見した間質におけるMAPキナーゼ経路の活性化以外にも、分子標的治療薬あるは通常の化学療法薬によって、がん微小環境内の間質細胞で様々な変化が起きていると考えられ、そのような変化を分子レベルで明らかにすることで、治療抵抗性を克服するための新たな戦略が見つかることが期待されます。

【掲載論文】

Fujishita T, Kojima Y, Kajino-Sakamoto, R, Taketo, MM, Aoki M. Tumor microenvironment confers mTOR inhibitor resistance in invasive intestinal adenocarcinoma. Oncogene. 2017 Jul 31. [Epub ahead of print] doi: 10.1038/onc.2017.242. (PMID: 28759045)

トピック3 (2017年4月更新)

「新規大腸がん転移抑制因子HNRNPLLはCD44遺伝子のスプライシングを通して転移を抑制する」
・ 本研究は、愛知県がんセンター研究所・がん病態生理学分野(旧分子病態学部)と愛知県がんセンター中央病院・消化器外科部および遺伝子病理診断部の共同研究として行われました。
・ 本研究の論文は英国消化器病学会が発行する消化管病学・肝臓病学の専門誌「Gut」に掲載予定で、2017年3月31日(日本時間)付でオンラインにて先行公開されました。
・ 本研究成果は平成29年4月12日発行の読売新聞および中日新聞の朝刊に取り上げられました。

【研究のあらまし】

日本では2014年にがんで36万人以上が亡くなりましたが、大腸がんはそのうちの約5万人の死因となり、肺がんに次いで2番目の多さでした。がんの治療を難しくする原因はいろいろ挙げられますが、転移はその代表的なものといえます。転移とは、がん細胞がもとの発生した臓器から他の臓器に移動してそこで増殖することです。大腸がんの場合も他臓器への転移を伴っていると治療は難しくなりますが、残念ながら大腸がん細胞が転移するメカニズムは十分に解明されておらず、転移を制御することは極めて困難な状況です。今回、われわれは、HNRNPLLというタンパクが大腸がん細胞の転移を阻止するブレーキ、すなわち転移抑制因子のひとつとして働くことを世界ではじめて見つけました。HNRNPLLによるブレーキが外れると、CD44v6というタンパクが産生され、大腸がん細胞が周囲の組織に侵入しやすくなります。さらに、ブレーキが外れるメカニズムとして、がん細胞を悪性化させる要因として知られている上皮間葉転換という現象によって大腸がん細胞のHNRNPLLが減ってしまうことも明らかにしました。

【研究内容】

1. HNRNPLLが大腸がん細胞の転移を抑制するブレーキとして働くことを見つけました
細胞内には2万種類以上のタンパクが存在していますが、その中のどれが転移を制御しているのかを特定するのは容易ではありません。私たちはこの問題にshRNA(エスエイチアールエヌエー)ライブラリースクリーニングという手法と実験動物(マウス)を使って取り組み、HNRNPLLというタンパクが大腸がん細胞の転移を抑えるブレーキとして働くことを突き止めました。

2. HNRNPLLの量が減少することで大腸がん細胞が転移する仕組みの一部を明らかにしました
HNRNPLLは、スプライシングという重要な過程を制御するタンパクであることが以前から知られていました。私たちは、HNRNPLLの量が減少することで大腸がん細胞内のスプライシングに異常が生じ、CD44v6と呼ばれる特殊なタンパクが産生されることを見つけました。このCD44v6は悪性度の高い大腸がんに多くみられることが知られており、がん細胞の転移の初期にみられる浸潤(周辺の組織に侵入していくこと)という活動を活発にします(下図)。

3. HNRNPLLの量が減少する仕組みの一部を明らかにしました
では、実際に体内の大腸がんではどういった原因でHNRNPLLという転移のブレーキが効かなくなってしまうのでしょうか?私たちは、がん細胞の悪性度が高くなる際にみられる上皮間葉転換という現象がその原因となることを突き止めました(下図)。

トピック1

【今後の展望 】

今回発見した、HNRNPLLによる大腸がん転移制御のメカニズムをより詳しく明らかにすることによって、将来的に転移の抑制・予防を目的とした薬剤の開発につなげられる可能性があり、現在も研究を続けています。

【掲載論文 】

Sakuma K, Sasaki E, Kimura K, Komori K, Shimizu Y, Yatabe Y, and Aoki M.: HNRNPLL, a newly identified colorectal cancer metastasis suppressor, modulates alternative splicing of CD44 during epithelial-mesenchymal transition. Gut. Mar 31. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312927. [Epub ahead of print] (PMID: 28360095)

このページのトップへ