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腫瘍免疫学部

はじめに

研究活動の概要

 ヒトの免疫システムは様々な要素から構成されていますが、この中にがんの治療に利用できるものがあります。抗体、補体、Bリンパ球、Tリンパ球などはその例です。私たちは、これらの要素を効果的に組み合わせて、新しいがん免疫治療を構築するために必要な基盤的研究を推進しています。
 細胞傷害性Tリンパ球(CTL)は、がん細胞を選択的に認識し、これを破壊する能力を持っています。この能力ゆえに、CTLはキラーT細胞とも呼ばれます。これまでに私たちはCTLの標的抗原として、がん細胞に比較的選択的に発現している自己蛋白由来の抗原、造血幹細胞移植後などに惹起されるマイナー組織適合抗原、エプシュタイン・バー・ウイルス(EBV)などの腫瘍ウイルス抗原、等に関心を持って研究を進めて来ました。また、独自に開発した人工抗原提示細胞システムを応用して、がん細胞を傷害するCTLが認識するエピトープ(ペプチド)の同定し、がん細胞内で起きているユニークなのエピトープ生成過程を明らかにしてきました。
 加えて、高い結合能力を有する抗体を産生する遺伝子改変マウスを利用して、すい臓がんなどの難治がん治療に有用な抗体の作製を試みています。補体は、一定の条件下で細胞を溶かす作用を持っている生体のタンパク質です。正常細胞とがん細胞の、補体に対する感受性の違いをがん治療に応用する可能性を探索しています。

目指すもの

 がん免疫研究の成果を臨床現場に還元する、いわゆるトランスレーショナルリサーチの重要性が近年強調されています。がんに対する免疫応答には未知の部分が多く、臨床研究と基礎研究をバランスよく推進することがこれからも重要と考えています。私たちがこれまで別個の研究としてそれぞれ進めて来た、CTL、抗体、補体、などの抗がん免疫要素を組み合わせた、新しい治療の開発に取り組んでいきたいと考えています。

メンバー紹介

葛島 清隆
葛島 清隆
(くずしま きよたか)
部長

プロフィール

1984年金沢大学医学部卒業、1991年名古屋大学大学院医学研究科(内科系小児科学)修了、同年より米国アルバート・アインスタイン医科大学・免疫微生物学教室(Dr. Nathenson SG)ポスドク、1998年より当研究所腫瘍ウイルス学部室長、2002年より現職。2007年より名古屋大学大学院医学系研究科細胞腫瘍学講座客員教授兼任。(医博)

主要研究テーマ

1)腫瘍抗原特異的CTLの研究、2)免疫モニタリングに関する研究

メッセージ

学生時代に読んだ免疫学の教科書「Understanding Immunology(邦訳・基礎免疫学)、A.J.Cunningham著, 1980」の影響を受け、この分野に関心を持ち始めました。第一章は「われらが見聞のうちに失ってしまった知識はどこか?T.S.Eliot」で始まり、最終章は「砂塵が去ると、自分が乗っているのが馬であるかラバであるか気がつくであろう.東洋の諺」という挿入文で締め括られています。この教科書の物語的な雰囲気に魅力を感じました。

岡村 文子
岡村 文子
(おかむら あやこ)
主任研究員

プロフィール

1997年東京理科大学理工学部卒業、1999年東京大学農学生命科学研究科修士課程修了、2003年東京医科歯科大学医学系研究科博士課程修了、2003年より当研究所腫瘍免疫学部リサーチレジデントを経て2009年より同・研究員。(医博)

主要研究テーマ

細胞性免疫学および生化学的手法を用いたCTLエピトープの解析研究

メッセージ

ウイルスと免疫に興味を持ち研究の道に進み、現在は腫瘍免疫学を専門に研究を行っています。細胞傷害性T細胞ががんを殺傷する能力を応用してがんを治療するがん免疫療法は細胞傷害性T細胞が目印とする腫瘍抗原とそれに由来するエピトープの情報が必須です。様々な手法でエピトープを見つけ出す研究を行っております。より有効な目印を見つけて、がん免疫療法の発展に貢献できるような仕事を目指しています。

太田 里永子
太田 里永子
(おおた りえこ)
研究員

プロフィール

名古屋市立大学薬学部卒業、名古屋市立大学大学院薬学研究科修士課程修了、2003年名古屋市立大学大学院医学研究科博士課程修了。米国サウスカロライナ医科大学ポスドク、愛知県がんセンター研究所リサーチレジデント、大阪大学微生物病研究所特任研究員等を経て、名古屋市立大学大学院医学研究科免疫学分野助教、2015年1月より現職。(医博)

主要研究テーマ

腫瘍の分子標的治療薬の開発

メッセージ

自然免疫を司る補体の自己・非自己の認識機構に魅了され、免疫学の道に進みました。免疫系が自己・非自己識別機構を乗り越えて、自己である腫瘍を排除できる手法の開発に取り組んでいきたいと思います。

権藤 なおみ
権藤 なおみ
(ごんどう なおみ)
リサーチレジデント

プロフィール

2007年札幌医科大学卒業後函館五稜郭病院で初期研修医として勤務。2010年より愛知県がんセンター中央病院乳腺科部で乳癌臨床・臨床研究の仕事を経て、2014年4月より愛知県がんセンター研究所リサーチレジデント。

主要研究テーマ

非遺伝性散発性乳がん発生の研究

メッセージ

医師になって以降、尊敬すべき先生方により熱心なご指導をいただき、様々な臨床・臨床研究を経験させていただきました。それらの体験を通じ、的確な癌治療戦略をたてるためには、より深い基礎知識が必要であることを痛感いたしました。この度はリサーチレジデントとなり、さらなる知識を習得し、広い視野で臨床に還元したい所存です。

【その他のメンバー】
赤塚美樹 客員研究員
繻エ一彦 客員研究員
平松可帆 技師
三浦理恵 嘱託技師
白石圭子 技術補佐員
坪井登美子 技術補佐員

研究テーマ紹介

1)がん抗原に対する細胞傷害性Tリンパ球(cytotoxic T lymphocyte)応答の研究

a)インターフェロンγの作用とhTERT特異的CTLの働きの関係について
 hTERTは、telomaraseを構成する主要な蛋白で、細胞分裂の際に短縮する染色体DNA末端を延長し、細胞の無限の増殖を助けます。がん細胞の多くで高発現している一方、正常細胞ではあまり発現が見られないため、がん免疫療法の標的抗原として有望視されています。私たちは、HLA-A*2402拘束性のhTERT由来のペプチド(アミノ酸配列:VYGFVRACL)に特異的なCTLクローンを樹立し、肺がん細胞株に対する傷害性を調べました。インターフェロンγは、Tリンパ球が分泌する代表的な免疫サイトカインで、がん細胞表面のHLAの発現量を高め、CTLの認識を助けます。PC9という肺がん細胞株では、まさにその現象が確認されました。興味深いことに、LU99という肺がん細胞株では、インターフェロンγで処理をすると細胞表面のHLAは増加しますが、CTLから認識されにくくなります。

研究テーマ紹介

 これは、インターフェロンγによって抗原であるhTERTの発現量が減少したためと考えられます。PC9細胞では何らかの理由で、インターフェロンγによるhTERTの減少に対して抵抗性を獲得していたと考えられます。hTERTを標的としたがん免疫応答から見ると、インターフェロンγは二つの側面を持っていると考えらます。まず、インターフェロンγは直接hTERTの発現を抑制し、がん細胞の増殖を抑えることができます。PC9細胞のように、この作用が効かなくなった場合には、インターフェロンγはHLAの発現を増強することでhTERTに対するCTLが、がん細胞を破壊することを助けます。サイトカインとCTLが、お互いに作用を補うようにがんに対抗している興味深い例だと考えられます。

研究テーマ紹介

b)人工抗原提示細胞を用いたがん特異的CTLの誘導と新しい腫瘍抗原の同定
 CTLがどのようにがん細胞を認識するのか、また、CTLが認識する新たながん抗原を見つけるために、一つの抗原ペプチドに特異的な細胞集団として、「CTLクローン」を樹立することが必要です。がん細胞を傷害する能力の高いCTLは、HLA/ペプチド複合体に結合するために、高い結合能を持ったT細胞抗原受容体(T cell receptor; TCR)を有しています。このようなCTLを誘導するためには、がん細胞が自然に提示している程度の数のHLA/ペプチド複合体でT細胞を刺激し、CTLを誘導することが必要です。このときに、がん細胞にCD86, 4-1BBLなどの副刺激分子を導入しておくと、刺激・誘導の助けになります。
 がん抗原を見つけるために、がん組織からまずがん細胞株を樹立して、CD86分子などを導入した後に、同じ患者さんのリンパ球を刺激してCTLを誘導した後、CTLの反応性からがん抗原が発見され、免疫療法のターゲットとして広く使われています。がん細胞株が比較的樹立しやすい悪性黒色腫などでは、CTLの樹立の機会も多く得られます。しかし肺がんや膵がんなど、がん細胞株が樹立し難いがんでは、同様の研究が進みにくいというデメリットがありました。がん細胞株で他人のリンパ球を刺激・誘導するとある問題が生じます。一致していないHLAに対して強いアロ反応(拒絶反応とほぼ同義)が生じて、HLAに拘束性のCTLの誘導が妨げられます。
 私たちは、この問題を解決するために、がん細胞株に一種類だけのHLAを発現させ、そのHLA上に提示されるペプチドに特異的なCTLを誘導することを試みました。このがん細胞株を人工抗原提示細胞(aAPC)と名付けました。これまで、もともとHLAを細胞表面に持っていないがん細胞を用いることと(Demachi-Okamura A, et al. PLoS ONE, 2012)、もともとHLAを細胞表面に持っていても、固有のHLAの発現を抑制した上で、一種類だけのHLAを発現させたaAPCの作製(Kondo S, et al. Hum Immunol, 2013)に成功しています(下図参照)。

研究テーマ紹介 

 さらに癌遺伝子であるK-rasの変異体を有する膵臓がん細胞では、恒常的に活性化しているオートファゴソームによる抗原提示機構が行われていることを見出しました(下図参照)。オートファジーは細胞に備わっている自食機構で、栄養飢餓状態に細胞内のタンパク質を分解してアミノ酸を供給するシステムです。膵臓がんなどのがん細胞では,常にオートファジーがさかんに行われていて、癌化に重要であることが最近明らかとなっています。オートファジーが過剰に働いているがん細胞でのみオートファゴソーム/ライソソームによる分解が行われてHLAに提示されるペプチドが作り出されている場合、その抗原が広く正常細胞でも発現しているものであってもがん特異的ペプチドとして位置づけられると考えています。このようながんに特有でこれまで知られていなかった免疫応答を理解することで、より効率のよいがん免疫療法に貢献できるようにさらに研究を進めております。

研究テーマ紹介 


2)マイナー抗原に対するCTL応答の研究とその臨床応用

a) 抗白血病効果の免疫標的となるマイナー抗原(アロ抗原)迅速同定法
 私たちは10種類以上の新たなマイナー抗原を見つけ、報告してきました。この数はこれまでに世界中で同定されたマイナー抗原の約6分の1に相当します。マイナー抗原遺伝子の同定法も工夫を重ね、世界初の報告となったものが3つあります。1つ目はCEPH大家系を用いた連鎖解析法による同定、2つ目はプールDNA法を用いた同定、3つ目は誰でもが利用できるリソースであるHapMap計画で収集された細胞株とそのゲノムデータを用いた相関解析法(図)です。特に3番目の方法はインターネットを使えば誰でもがそのソフトウエアを使えるよう公開し、世界中の研究者に利用していただいています。以上は、Fred Hutchinsonがん研究所のPaul Martin博士や東京大学の小川誠司先生との共同研究の成果で、他施設・他分野との共同研究の賜です。
http://hapmap-scanner.fujita-hu.ac.jp/

研究テーマ紹介

b) マイナー組織適合抗原を標的とした同種移植後の白血病再発の予防と治療
 白血病などの造血器腫瘍の根治を目指して同種移植療法が行われていますが、実はこれは同種免疫としての抗白血病効果(GVL)を最大限に利用した治療です。この時に起こる免疫反応の主役であるキラーT細胞の標的は、マイナー抗原と呼ばれています。マイナー抗原は特別なものではなく、例え白血球型(HLA型)が一緒でも他の体質などの違いの元となっている蛋白質を作るアミノ酸配列の微妙な違いを、移植されたドナーのリンパ球が見分けているだけです。現在までに同定した有望なマイナー抗原を用い、移植をおこなっても白血病再発のリスクの高い方に対する予防や、不幸にも再発した白血病を治療するワクチン試験を行ってきました。中間解析で有害事象はグレードI以下であったものの、能動免疫力が不十分であることが分かってきたため、T細胞受容体やキメラ抗原受容体をT細胞に遺伝子導入して養子免疫療法ができるようなシステムの開発に取り組んでいます。

3)EBV陽性がんに対するT細胞免疫応答の研究

a)エプシュタイン・バー・ウイルス(Epstein-Barr virus;EBV)陽性のT/NK細胞性腫瘍に対する免疫療法の基盤研究
EBVは成人になるまでに半数ぐらいの人が感染しているありふれたウイルスです。一部の人では、初感染時に伝染性単核球症という発熱性の疾患を発症しますが、多くの人では知らないうちに感染が成立します。一方、EBVは上咽頭がんの約半数に、胃がんの6-8%に、リンパ腫の一部に持続感染が見られることから、これらの悪性腫瘍の発生に何らかの役割を果たしていると考えられます。
 T細胞およびNK細胞由来の悪性リンパ腫にEBVが持続感染している場合、EBNA1とLMP1という2種類のウイルス蛋白が発現します。私たちは、これらの蛋白を標的とした免疫療法の構築を試みています。EBNA1とLMP1に対するCTLが、これらの細胞を本当に認識して傷害することができるのか検討しました。

研究テーマ紹介

まず、EBV既感染者から、HLA-A*0206拘束性のLMP1特異的CTLクローンを樹立しました。このクローンは、HLA-A*0206陽性でLMP1を発現するNK細胞株を傷害しました(図)。一方、同様に、HLA-A*0303拘束性のEBNA1特異的CTLクローンは、NK細胞株を認識および傷害することは出来ませんでした。これは、HLA-A*0303分子に結合しているEBNA1由来のペプチドが非常に少ないためと考えられます。
 CTLはclass I HLA分子に結合しているペプチドを認識しますが、CD4+T細胞はclass II HLA分子に結合しているペプチドを認識します。また、EBV陽性のクローンTおよびNKリンパ腫細胞は表面にclass II HLA分子を十分に発現していることが判っています。そこで、私たちはEBNA1に特異的なCD4+T細胞クローンを樹立し、傷害性を検討しました。このクローンはHLA-DR51に結合しているEBNA1由来のペプチドを認識します。

研究テーマ紹介

図のように、EBNA1特異的CD4+T細胞クローンは、Tリンパ腫株SNT16とNKリンパ腫株SNK10をHLA-DR51拘束性に傷害しました。今後は、マウスを宿主として、EBNA1特異的CD4+T細胞クローンが腫瘍増殖抑制効果を発揮できるか、検討する予定です。将来的には、EBNA1特異的CD4+T細胞クローンを用いた養子(受動)免疫療法の開発に繋げたいと考えています。

b)EBV特異的CTLの免疫モニタリング
 EBVは上記のがんの他に、造血幹細胞移植後などの免疫抑制状態時にリンパ増殖性疾患を引き起こすことが知られています。EBV特異的CTLが、この疾患の制御に重要ですので、患者さんのEBV特異的CTLを測定すること(免疫モニタリング)は臨床的な意義があります。
この目的で私たちは、細胞内サイトカイン染色法とテトラマー法の開発を行って来ました。

研究テーマ紹介 研究テーマ紹介

細胞内サイトカイン染色法を用いると、EBV既感染の健常人末梢血のCD8陽性細胞の約1%が自分のEBV感染B-リンパ芽球に反応しました。また、EBV初感染時には、CD8陽性細胞の半数以上が自分のEBV感染B-リンパ芽球に反応しました。
さらに、造血幹細胞移植後にリンパ増殖性疾患を発症した患者さんのCTLをモニタリングし、疾患の回復過程とEBV特異的CTLの変化の相関関係を明らかにしました。

研究テーマ紹介 研究テーマ紹介

CTLを検出する方法として、テトラマー法は簡便で汎用性が高い長所があります。テトラマーはCTLの認識するエピトープペプチドとそれを提示するHLA蛋白分子を混ぜて作製します。私たちは、日本人に多いHLA-A*2402分子が提示するEBVやサイトメガロウイルスのエピトープペプチドを同定し、これらのエピトープペプチド特異的なCTLを検出するためのテトラマーの作製を可能にしました。

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4)高親和性抗体産生テクノロジーを用いた腫瘍抗原特異的抗体樹立

 抗原特異的B細胞の増殖が起こる末梢リンパ組織の胚中心では、体細胞突然変異、クラススイッチ、記憶B細胞への分化などが起こることが知られています。私たちは胚中心で誘導されるこれらの重要なイベントに関わる分子を同定するために胚中心で発現上昇する分子に対するモノクローナル抗体をスクリーニングしました。その抗体を用いた発現クローニングにより、GANPと名付けた新規遺伝子をクローニングしました。この分子をB細胞特異的に欠損させたマウスでは抗体親和性成熟が低下する(すなわち高親和性抗体産生が障害されている)ことが判明しました。さらにGANPをB細胞で過剰発現させたマウスを作製したところ、逆に抗体親和性成熟が亢進することを見出しました(図)。一分子の発現レベルで抗体親和性成熟が変化するという例はこれまでに報告がなく、とりわけGANPトランスジェニックマウスは高親和性抗体を産生するために有用なツールとなります。実際、HIVに対する中和抗体(特許取得)、胆管癌の血清診断に資する抗体、高病原性鳥インフルエンザに対する診断・治療に資する抗体(特許出願中)など様々な抗原に対する高親和性抗体の作製に成功しております。このテクノロジーを用いて難治性がんに対する抗体療法に応用できるモノクローナル抗体の作製に取組んで行きたいと考えています。

研究テーマ紹介

5)TREX2複合体機能異常に起因する非遺伝性散発性乳癌発症

 GANP分子は上述の通り胚中心で発現上昇する分子として同定されましたが、その発現はすべての組織で見られます。GANP欠損ホモマウスは胎生致死ですが、ヘテロ欠損マウスは正常に生育します。ところが生後一年を過ぎると雌マウスでのみ乳癌が自然発症します(論文投稿中)。GANPには出芽酵母にSac3という相同分子が存在し、Sac3/Thp1/Sem1/Cdc31からなる複合体(TREX2複合体)を形成し、遺伝子転写時に起こるDNA傷害を抑制する働きがあります。哺乳動物では、GANP/Pcid2/Dss1/Centrinが相当しますが、私たちはこれら哺乳動物TREX2の機能不全が発癌(特に乳癌)に関与するという仮説を立て、細胞株、遺伝子欠損マウス、ヒト検体を用いて複合的に解析しています。熊本大学乳腺内分泌外科学分野416例の非遺伝性乳癌検体を用いた後ろ向きコホート解析でGANP分子の発現低下が独立予後因子になることを確認しました。ヒト非遺伝性乳癌にGANPの機能不全がどのように関与しているか、を明らかにしたいと思います。

業績

原著論文

  1. Yamada E, Demachi-Okamura A, Kondo S, Akatsuka Y, Suzuki S, Shibata K, Kikkawa F, Kuzushima K.: Identification of a naturally processed HLA-Cw7-binding peptide that cross-reacts with HLA-A24-restricted ovarian cancer-specific CTLs. Tissue Antigens. 86: 164-171,2015. (PMID: 26216489)
  2. Zhang R, Liu TY, Senju S, Haruta M, Hirosawa N, Suzuki M, Tatsumi M, Ueda N, Maki H, Nakatsuka R, Matsuoka Y, Sasaki Y, Tsuzuki S, Nakanishi H, Araki R, Abe M, Akatsuka Y, Sakamoto Y, Sonoda Y, Nishimura Y, Kuzushima K, Uemura Y.: Generation of mouse pluripotent stem cell-derived proliferating myeloid cells as an unlimited source of functional antigen-presenting cells. Cancer Immunol Res. 3: 668-677, 2015. (PMID: 25672396)
  3. Morishima S, Nakamura S, Yamamoto K, Miyauchi H, Kagami Y, Kinoshita T, Onoda H, Yatabe Y, Ito M, Miyamura K, Nagai H, Moritani S, Sugiura I, Tsushita K, Mihara H, Ohbayashi K, Iba S, Emi N, Okamoto M, Iwata S, Kimura H, Kuzushima K, Morishima Y.: Increased T-cell responses to Epstein-Barr virus with high viral load in patients with Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 13: 1-7, 2014. (PMID: 24975317)
  4. Ito T, Kawazu H, Murata T, Iwata S, Arakawa S, Sato Y, Kuzushima K, Goshima F, Kimura H.: Role of latent membrane protein 1 in chronic active Epstein-Barr virus infection-derived T/NK-cell proliferation. Cancer Med. 3: 787-95, 2014. (PMID: 24799376)
  5. Goto H, Kojima Y, Matsuda K, Kariya R, Taura M, Kuwahara K, Nagai H, Katano H, Okada S.: Efficacy of anti-CD47 antibody-mediated phagocytosis with macrophages against primary effusion lymphoma. Eur J Cancer. 50: 1836-1846, 2014. (PMID: 24726056)
  6. Inaguma Y, Akahori Y, Murayama Y, Shiraishi K, Tsuzuki-Iba S, Endoh A, Tsujikawa J, Demachi-Okamura A, Hiramatsu K, Saji H, Yamamoto Y, Yamamoto N, Nishimura Y, Takahashi T, Kuzushima K, Emi N, Akatsuka Y.: Construction and molecular characterization of a T-cell receptor-like antibody and CAR-T cells specific for minor histocompatibility antigen HA-1H. Gene Ther. 21: 575-84, 2014. (PMID: 24694533)
  7. Kotani H, Yoshimura A, Adachi Y, Ishiguro J, Hisada T, Ichikawa M, Gondou N, Hattori M, Kondou N, Sawaki M, Fujita T, Iwata H.: Sentinel lymph node biopsy is not necessary in patients diagnosed with ductal carcinoma in situ of the breast by stereotactic vacuum-assisted biopsy. Breast Cancer. 2014 (PMID: 24989112)
  8. Ochi F, Fujiwara H, Tanimoto K, Asai H, Miyazaki Y, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Barrett J, Ishii E, Yasukawa M.: Gene-Modified Human α/β-T Cells Expressing a Chimeric CD16-CD3ζ Receptor as Adoptively Transferable Effector Cells for Anticancer Monoclonal Antibody Therapy. Cancer Immunol Res. 3: 249-262, 2014. (PMID: 24778321)
  9. Ye B, Dai Z, Liu B, Wang R, Yang X, Huang G, Wang S, Xia P, Kuwahara K, Sakaguchi N, Fan Z.: Pcid2 inactivates developmental genes in human and mouse embryonic stem cells to sustain their pluripotency by modulation of Eid1 stability. Stem Cells, 32: 623-635, 2014. (PMID: 24167073)
  10. Asai H, Fujiwara H, Kitazawa S, Kobayashi N, Ochi T, Miyazaki Y, Ochi F, Akatsuka Y, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Ikeda H, Shiku H, Yasukawa M. : Adoptive transfer of genetically engineered WT1-specific cytotoxic T lymphocytes does not induce renal injury. J Hematol Oncol. 7:3, 2014. (PMID: 24393438)
  11. Ogiwara H, Yasui F, Munekata K, Takagi-Kamiya A, Munakata T, Nomura N, Shibasaki F, Kuwahara K, Sakaguchi N, Sakoda Y, Kida H, Kohara M.: Histopathological evaluation of the diversity of cells susceptible to H5N1 virulent avian influenza virus. Am J Pathol, 184: 171-183, 2014. (PMID: 24200852)
  12. Rezano A, Kuwahara K, Ibusuki-Yamamoto M, Kitabatake M, Moolthiya P, Phimsen S, Suda T, Tone S, Yamamoto Y, Iwase H, Sakaguchi N.: Breast cancers with high DSS1 expression that potentially maintains BRCA2 stability show poor prognosis in the relapse-free survival. BMC Cancer, 13: 562, 2013. (PMID: 24289229)
  13. Sakurai A, Takayama K, Nomura N, Munakata T, Yamamoto N, Tamura T, Yamada J, Hashimoto M, Kuwahara K, Okamatsu M, Sakoda Y, Suda Y, Kobayashi Y, Sakaguchi N, Kida H, Kohara M, Shibasaki F. Broad-spectrum detection of H5 subtype influenza A viruses with a new fluorescent immunochromatography system. PLoS One, 8: e76753, 2013. (PMID: 24223117)
  14. Silsirivanit A, Araki N, Wongkham C, Vaeteewoottacharn K, Pairojkul C, Kuwahara K, Narimatsu Y, Sawaki H, Narimatsu H, Okada S, Sakaguchi N, Wongkham S.: CA-S27: A novel Lewis A associated carbohydrate epitope is diagnostic and prognostic for cholangiocarcinoma. Cancer Sci, 104: 1278-1284, 2013. (PMID: 23809433)
  15. Kondo S, Demachi-Okamura A, Hirosawa T, Maki H, Fujita M, Uemura Y, Akatsuka Y, Yamamoto E, Shibata K, Ino K, Kikkawa F, Kuzushima K.: An HLA-modified ovarian cancer cell line induced CTL responses specific to an epitope derived from claudin-1 presented by HLA-A*24:02 molecules. Hum Immunol. 74: 1103-10, 2013. (PMID: 23806269)
  16. Saito K, Takigawa N, Ohtani N, Iioka H, Tomita Y, Ueda R, Fukuoka J, Kuwahara K, Ichihara E, Kiura K, Kondo E.: Anti-tumor impact of p14ARF on gefitinib-resistant non-small cell lung cancers. Mol Cancer Ther, 12: 1-13, 2013. (PMID: 23761220)
  17. Hiraiwa-Sofue A, Ito Y, Ohta R, Kimura H, Okumura A.: Human herpesvirus 6-associated encephalopathy in a child with dravet syndrome. Neuropediatrics. 44: 155-158, 2013. (PMID: 23034800)
  18. Miyazaki Y, Fujiwara H, Asai H, Ochi F, Ochi T, Azuma T, Ishida T, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Yasukawa M.: Development of a novel redirected T-cell-based adoptive immunotherapy targeting human telomerase reverse transcriptase for adult T-cell leukemia. Blood. 121: 4894-4901, 2013. (PMID: 23641014)
  19. Ohta R, Imai M, Kawada J, Kimura H, Ito Y.: Interleukin-17A-producing T lymphocytes in chronic active Epstein-Barr virus infection. Microbiol Immunol. 57: 139-144, 2013. (PMID: 23252773)
  20. Asai H, Fujiwara H, An J, Ochi T, Miyazaki Y, Nagai K, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Inoue H, Yasukawa M.: Co-introduced functional CCR2 potentiates in vivo anti-lung cancer functionality mediated by T cells double gene-modified to express WT1-specific T-cell receptor. PLoS One, 8: e56820, 2013. (PMID: 23441216)
  21. Eikawa S, Kakimi K, Isobe M, Kuzushima K, Luescher I, Ohue Y, Ikeuchi K, Uenaka A, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Nakayama E.: Induction of CD8 T-cell responses restricted to multiple HLA class I alleles in a cancer patient by immunization with a 20-mer NY-ESO-1f (NY-ESO-1 91-110) peptide. Int J Cancer, 132: 345-354, 2013. (PMID: 22729530)
  22. Okamoto S, Amaishi Y, Goto Y, Ikeda H, Fujiwara H, Kuzushima K, Yasukawa M, Shiku H, Mineno J.: A promising vector for TCR gene therapy: Differential effect of siRNA, 2A peptide, and disulfide bond on the introduced TCR expression. Mol Ther Nucleic Acids, 1: e63, 2012. (PMID: 23250361)
  23. Tamanaka T, Oka Y, Fujiki F, Tsuboi A, Katsuhara A, Nakajima H, Hosen N, Nishida S, Lin YH, Tachino S, Akatsuka Y, Kuzushima K, Oji Y, Kumanogoh A, Sugiyama H.: Recognition of a natural WT1 epitope by a modified WT1 peptide-specific T-cell receptor. Anticancer Res, 32: 5201-5209, 2012. (PMID: 23225417)
  24. Demachi-Okamura A, Torikai H, Akatsuka Y, Miyoshi H, Yoshimori T, Kuzushima K.: Autophagy creates a CTL epitope that mimics tumor-associated antigens. PLoS One, 7: e47126, 2012. (PMID: 23071732)
  25. Nishio N, Fujita M, Tanaka Y, Maki H, Zhang R, Hirosawa T, Demachi-Okamura A, Uemura Y, Taguchi O, Takahashi Y, Kojima S, Kuzushima K.: Zoledronate sensitizes neuroblastoma-derived tumor-initiating cells to cytolysis mediated by human γδ T Cells. J Immunother, 35: 598-606, 2012. (PMID: 22996365)
  26. Kuwahara K, Nakaya T, Phimsen S, Toda T, Kitabatake M, Kaji T, Takemori T, Watanabe T, Sakaguchi N.: Lyn signaling to upregulate GANP is critical for the survival of high-affinity B cells in germinal centers of lymphoid organs. J Immunol, 189: 3472-3479, 2012. (PMID: 22942428)
  27. Toda T, Kuwahara K, Kondo N, Matsuda Z, Maeda Y, Maeda K, Sakaguchi N.: Dynamic appearance of antigenic epitopes effective for viral neutralization during membrane fusion initiated by interactions between HIV-1 envelope proteins and CD4/CXCR4. Immunobiology, 217: 864-872, 2012. (PMID: 22226668)
  28. Kanda T, Ochi T, Fujiwara H, Yasukawa M, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Tsurumi T.: HLA-restricted presentation of WT1 tumor antigen in B-lymphoblastoid cell lines established using a maxi-EBV system. Cancer Gene Ther, 19:566-571, 2012. (PMID: 22722376)
  29. Yamamura T, Hikita J, Bleakley M, Hirosawa T, Sato-Otsubo A, Torikai H, Hamajima T, Nannya Y, Demachi-Okamura A, Maruya E, Saji H, Yamamoto Y, Takahashi T, Emi N, Morishima Y, Kodera Y, Kuzushima K, Riddell SR, Ogawa S, Akatsuka Y.: HapMap SNP Scanner: an online program to mine SNPs responsible for cell phenotype. Tissue Antigens, 80: 119-125, 2012. (PMID: 22568758)
  30. Kitabatake M, Toda T, Kuwahara K, Igarashi H, Ohtsuji M, Tsurui H, Hirose S, Sakaguchi N.: Transgenic overexpression of G5PR that is normally augmented in centrocytes impairs the enrichment of high-affinity Ag-specific B cells, increases peritoneal B-1a cells, and induces autoimmunity in aged female mice. J Immunol, 189: 1193-1201, 2012. (PMID: 22753944)
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  38. Silsirivanit A, Araki N, Wongkham C, Chawalit P, Narimatsu Y, Kuwahara K, Narimatsu H, Wongkham S, Sakaguchi N.: A novel serum carbohydrate marker on MUC5AC: values for diagnostic and prognostic indicators for cholangiocarcinoma. Cancer, 117: 3393-3403, 2011. (PMID: 21287531)
  39. Hirosawa T, Torikai H, Yanagisawa M, Kamei M, Imahashi N, Demachi-Okamura A, Tanimoto M, Shiraishi K, Ito M, Miyamura K, Shibata K, Kikkawa F, Morishima Y, Takahashi T, Emi N, Kuzushima K, Akatsuka Y.: Mismatched human leukocyte antigen class II-restricted CD8+ cytotoxic T cells may mediate selective graft-versus-leukemia effects following allogeneic hematopoietic cell transplantation. Cancer Sci, 102: 1281-1286, 2011. (PMID: 21466613)
  40. Yamahira A, Narita M, Nakamura T, Watanabe N, Kaji M, Taniguchi T, Hashimoto S, Furukawa T, Toba K, Aizawa Y, Kuzushima K, Takahashi M.: Generation of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes using a leukemic plasmacytoid dendritic cell line as antigen presenting cells. Leukemia Res, 35: 793-799, 2011. (PMID: 21216464)
  41. Kitawaki T, Kadowaki N, Fukunaga K, Kasai Y, Maekawa T, Ohmori K, Kondo T, Maekawa R, Takahara M, Nieda M, Kuzushima K, Ishikawa T, Uchiyama T.: A phase I/IIa clinical trial of immunotherapy for elderly patients with acute myeloid leukaemia using dendritic cells co-pulsed with WT1 peptide and zoledronate. Brit J Haematol, 153: 796-799, 2011. (PMID: 21477159)
  42. Ohta R, Torii Y, Imai M, Kimura H, Okada N, Ito Y.: Serum concentrations of complement anaphylatoxins and proinflammatory mediators in patients with 2009 H1N1 influenza. Microbiol Immunol. 55: 191-198, 2011. (PMID: 21244468)
  43. Sato K, Misawa N, Nie C, Satou Y, Iwakiri D, Matsuoka M, Takahashi R, Kuzushima K, Ito M, Takada K, Koyanagi Y.: A novel animal model of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in humanized mice. Blood, 117: 5663-5673, 2011. (PMID: 21467545)
  44. Kitawaki T, Kadowaki N, Fukunaga K, Kasai Y, Maekawa T, Ohmori K, Itoh T, Shimizu A, Kuzushima K, Kondo T, Ishikawa T, Uchiyama T.: Cross-priming of CD8(+) T cells in vivo by dendritic cells pulsed with autologous apoptotic leukemic cells in immunotherapy for elderly patients with acute myeloid leukemia. Exp Hematol, 39: 424-433, 2011. (PMID: 21216276)

総説、等

  1. 岡村文子, 葛島清隆: 人工抗原提示細胞を用いた抗腫瘍CTLの誘導と抗原の同定. 臨床免疫・アレルギー科, 62: 645-648, 2014
  2. Sakaguchi N, Maeda K, Kuwahara K.: Molecular mechanism of immunoglobulin V-region diversification regulated by transcription and RNA metabolism in antigen-driven B-cells. Scand J Immunol, 73: 520-526, 2011. (PMID: 21388430)

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