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細胞病態研究部門

１　研究活動の概要・目的

細胞病態研究部門はこれまでの病理学部と発生障害学部が統合された部門です。形態学的な手法を中心に発達障害に関して組織・細胞レベルでの解析を進める両学部には共通する部分も多く、細胞病態研究部門として一つになり新たにスタートしました。細胞病態研究部門では発達障害での神経系細胞や脳の異常を明らかにし、その異常を改善することを目的とした研究を行います。

２　研究内容紹介

発達障害モデル動物での神経系細胞や脳の異常が起きる機構の解明、iPS細胞など幹細胞の培養・分化誘導技術を活用した発達障害モデル細胞を作成、作成したモデル細胞の解析と治療法の探索、など

３　メンバー紹介

部長（所長兼務）：　
中山　敦雄　（なかやま　あつお）
研究テーマ１：　
自閉症原因遺伝子ニューロリギン４Xの機能解析
研究テーマ２：　
Rett症候群由iPS細胞の作成と解析
研究テーマ３：　
遺伝子変異による知的障害の病態解析
室長：　榎戸　靖　（えのきど　やすし）
研究テーマ：　　ニューロン・グリアの相互作用の異常によって生じる、発達障害／知的障害の病態メカニズムの解明とその治療応用
主任研究員：　
川口　禎晴　（かわぐち　よしはる）
研究テーマ１：　
自閉症関連因子TSC2の可逆的アセチル化制御による機能調節機構の解明
研究テーマ２：　
自閉症アセチローム診断技術の開発
主任研究員：　
松木　亨　（まつき　とおる）
研究テーマ１：　
中枢神経系の発達と機能におけるReelin signalが果たす役割
研究テーマ２：　
Rett症候群の遺伝子治療を目指した基礎研究（名古屋大学医学部との共同研究）
研究テーマ３：　
Actin dynamics関連因子STILの発現異常による発達障害発症機構の解明（愛知医科大学との共同研究）
主任研究員：　
深田　斉秀　（ふかだ　まさひで）
研究テーマ：　
アセチル化調節異常が精神疾患様行動を誘発するメカニズムの解明
主任研究員：　
稲村　直子　（いなむら　なおこ）
研究テーマ１：　
リソソームの機能不全が惹起する発達期脳白質障害の分子病態解析
研究テーマ２：　
クラッベ病でみられる小児遺伝性脱髄障害の組織・形態学的解析
研究テーマ３：　
発達期のミエリン形成遅滞がもたらす脳機能障害の病態モデルマウスの解析
リサーチレジデント：　
常浦　祐未　（つねうら　ゆみ）
研究テーマ１：
遺伝子変異による知的障害の病態解析
研究テーマ２：
Reelinを基盤とする精神疾患治療法開発を目指した基礎研究
リサーチレジデント：　
河合　妙子（かわい　たえこ）
研究助手（RI担当兼務）：　
江田　志摩　（えだ　しま）

４　活動内容

トピックス

2020年2月
「Identification of novel compound heterozygous mutations in ACO2 in a patient with progressive cerebral and cerebellar atrophy」
「Neurons in the paraventricular and supraoptic nucleus express NLGN4X」
について、第1回CIBoGリトリート（第12回NAGOYAグローバルリトリート）で発表しました。
2019年10月
「SON haploinsufficiency, a cause of human intellectual disabilities, affects the neuronal migrations and dendritic spine formations in the developing mouse brain」について、第50回北米神経科学会で発表しました。
2019年7月
「Brain explant culture を用いた脳形成機構の解析」について日本組織培養学会第92回大会で発表しました。
この発表でGraduate Students Session Awardを受賞しました。
2019年5月
日本では初めてとなるアコニターゼ異常症の診断を確定し、Mol Genet Genomic Med誌に症例報告しました。当部門と中央病院小児神経科との共同研究です。
論文へのリンク　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mgg3.698
2019年3月
新たに細胞病態研究部門としてスタートしました。
2018年12月
「Pathophysiological analysis and therapeutic approach for Krabbe disease, an inherited leukodystrophy with defective myelin lipid metabolism」について、第23回グリア研究会で発表しました。
2018年11月
SONハプロ不全の病態機構の解析結果について、第41回日本分子生物学会年会で発表しました。
2018年10月
クラッベ病のオリゴデンドロサイトでの発症メカニズムを明らかにし、Neurobiology of Disease誌に発表しました。また論文中の写真が掲載号の表紙になりました。この研究成果は、愛知県HPからプレスリリースされ、朝日新聞朝刊で新聞報道されました。
2018年9月
「Myelin lipid 分解経路の破綻がもたらす脳白質障害の病態解析とその治療応用」について、第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会合同年会で発表しました。
2018年7月
自閉症関連因子のひとつであるTSC2タンパク質の機能調節に可逆的アセチル化制御が関与することを明らかにし、第41回日本神経科学大会で発表しました。
2018年7月
クラッベ病の研究について、第41回日本神経科学大会で発表しました。
2018年7月
大脳皮質形成時におけるStk25の役割について、第41回日本神経科学大会で発表しました。
2018年1月
Stk25とMST3が哺乳類の発達において代償的に機能している事を、平成29年度先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会で発表しました。

５　研究業績←クリックで表示

Toya A, Fukada M, Aoki E, Matsuki T, Ueda M, Eda S, Hashizume Y1, Iio A, Masaki S, Nakayama A (1Aichi Med Univ): The distribution of neuroligin4, an autism-related postsynaptic molecule in the human brain. Mol Brain 16:20, doi: 10.1186/s13041-023-00999-y.2023.

Tsuneura Y, Nakai T1, Mizoguchi H1, Yamada K1 (1Nagoya Univ): New Strategies for theTreatment of Neuropsychiatric DisordersBased on Reelin Dysfunction. Int J Mol Sci 23, 1829.doi: 10.3390/ijms23031829. 2022.

Matsuki T, Iio A, Ueda M, Tsuneura Y, Howell BW1, Nakayama A (1SUNY Upstate Medical University): STK25 and MST3 have overlapping roles to regulate Rho GTPases during corticaldevelopment. The Journal of Neuroscience 41: 8887–8903, 2021.

Inamura N, Go S1, Watanabe T1, Takase H2, Takakura N3, Nakayama A, Takebayashi H4,Matsuda J1, Enokido Y (1Kawasaki Medical School, 2Osaka univ, 3Nagoya City univ, 4Niigata univ): Reduction in miR-219 expression underlies cellular pathogenesis of oligodendrocytesin a mouse model of Krabbe disease. Brain Pathol 31(5):e12951. doi: 10.1111/bpa.12951.2021.

Fujita S1, Yoshida S1, Matsuki T, Jaiswal MK2, Seki K1 (1Ohu University, 2Icahn School of Medicineat Mount Sinai): The α1-adrenergic receptors in the amygdala regulate the induction oflearned despair through protein kinase C- beta signaling. Behav Pharmacol, doi: 10.1097/FBP.0000000000000605. 2020.

Ueda M, Matsuki T, Fukada M, Eda S, Toya A, Iio A, Tabata H, Nakayama A: Knockdown of Son,a mouse homologue of the ZTTK syndrome gene, causes neuronal migration defects anddendritic spine abnormalities. Mol Brain 13:80, doi: 10.1186/s13041-020-00622-4. 2020.

Fukada M, Yamada K1, Eda S, Inoue K2, Ohba C3, Matsumoto M3, Saitsu H4, Atsuo N (1Ctrl Hosp, 2National Cent of Neurology and Psychiatry, 3Yokohama City Univ, 4Hamamatsu Univ School of Med): Identificaiton of novel compound heterozygous mutations in ACO2 in a patient with progressive cerebral and cerebellar atrophy. Mol Genet Genomic Med 2019;e698. doi: 10.1002/mgg3.698. 2019.
論文へのリンク https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mgg3.698

Inamura N, Kito M1, Go S2, Kishi S, Hosokawa M, Asai K1, Takakura N3, Takebayashi H4, Matsuda J2,Enokido Y (1Nagoya City Univ, 2Kawasaki Medical School, 3Osaka Univ, 4Niigata Univ): Developmental defects and aberrant accumulation of endogenous psychosine in oligodendrocytes in a murine model of Krabbe disease.Neurobiology of Disease120: 51-62, 2018.

Islam S1，Ueda M，Nishida E1，Wang MX1，Osawa M1，Lee D1，Itoh M1，Nakagawa K1，Tana1，Nakagawa T1 (1Gifu Univ)：Odor preference and olfactory memory are impaired in Olfaxin-deficient mice．Brain Res 1688: 81-90, 2018.

Suzuki Y, EnokidoY, Yamada K, Inaba M1, Kuwata K2, Hanada N3, Morishita T2, Mizuno S1, Wakamatsu N (1Ctrl Hosp, 2Aichi Children’s Health and Med Ctr, 3Hanada Kodomo Clinic): The effect of rapamycin, NVP-BEZ235, aspirin, and metformin on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS).Oncotarget 8: 45470-45483, 2017.

Machida J1, Goto H1, Tatematsu T1, Shibata A1, Miyachi H1, Takahashi K2, Izumi H1, Nakayama A, Shimozato K1, Tokita Y (1Aichi-Gakuin Univ, 2Kyoto Univ)：WNT10A variants isolated from Japanese patients with congenital tooth agenesis. Hum Genome Var 4:17047. doi: 10.1038/hgv.2017.47, 2017.

Iwakura Y1, Wang R1, Inamura N, Araki K1, Higashiyama S2, Takei N1, Nawa H1 (1Niigata Univ, 2Ehime Univ) Glutamate-dependent ectodomain shedding of neuregulin-1 type II precursors in rat forebrain neurons. PLoS One 12: e0174780, 2017.

Shibata A1, Machida J1, Yamaguchi S1, Kimura M2, Tatematsu T1, Miyachi H1, Nakayama A, Shimozato K1, Tokita Y (1Aichi-Gakuin Univ, 2Ogaki Shimin Byoin)：Identification of Nuclear Localilzation Signals in the Human Homeoprotein, MSX1. Biochem Cell Bioldoi: 10.1139/bcb-2017-0263, 2017.

Fukada M, Nakayama A, Mamiya T1, Yao TP2, Kawaguchi Y (1Meijo Univ, 2Duke Univ): Dopaminergic abnormalities in Hdac6-deficient mice. Neuropharmacology, 110: 470-479, 2016.

Ueda M, Li S1, Itoh M1, Wang MX1, Hayakawa M1, Islam S1, Tana1, Nakagawa K1, Chen H1, Nakagawa T1 (1Gifu Univ): Expanded polyglutamine embedded in the endoplasmic reticulum membrane distortion and coincides with Bax insertion. Biochem Biophys Res Commun 474: 259-263, 2016.

Shibata A1, Machida J1, Yamaguchi S1, Kimura M1, Tatematsu T1, Miyachi H1, Matsushita M2, Kitoho H2, Ishiguro N2, Nakayama A, Higashi Y, Shimozato K1, Tokita Y (1Aichi-Gakuin Univ,2Nagoya Univ) Characterisation of novel RUNX2 mutation with alanine tract expansion from Japanese cleidocranial dysplasia patient. Mutagenesis 31(1), 61-7, doi: 10.1093/mutage/gev-57. 2016.

Lee J-Y1, KawaguchiY, LiM2, KapurM2, Cho S-J1, KimH-J1, ParkS-Y1, ZhuH3, YaoT-P2 (1Chungnam National Univ, 2Duke Univ, 3Kentucky Univ) Uncoupling of protein aggregation and neurodegeneration in a mouse ALS model. Neurodegenarative Disease 15:339-49, 2015.

Tatematsu T1, Kimura M1, Nakashima M2, Machida J1, Yamaguchi S1, Shibata A1, Goto H1, Nakayama A, Higashi Y, Miyachi H1, Shimozato K1, Matsumoto N2, Tokita Y (1Aichi-Gakuin Univ,2Yokohama City Univ) An aberrant splice acceptor site due to a novel intronic nucleotide substitution in MSX1 gene is the cause of congenital tooth agenesis in a Japanese family. PLoS One 10(6):e0128227, doi:10.1371/jounal.pone.0128227. 2015.

Yamaguchi S1, Machida J1, Kamamoto M1, Kimura M1, Shibata A1, Tatematsu T1, Miyachi H1, Higashi Y, Jezewski PA2, Nakayama A, Shimozato K1, Tokita Y (1Aichi-Gakuin Univ, 2Univ of Alabama) Characterization of novel MSX1 mutations identified in Japanese patients with nonsyndromic tooth agenesis. PLoSOne 9, e102944. DOI: 10.1371/journal.pone.0102944. 2014.

Sakura M, Chiba Y, Kamiya E, Furukawa A, Kawamura N, Niwa M, Takeuchi M, Enokido Y and Hosokawa M　: Differences in the histopathology and cytokine expression pattern between chronological aging and photoaging of hairless mice skin. Modern Research in Inflammation 3:82-89, 2014.

Chiba Y, Komori H1, Takei S2, Hasegawa-Ishii S3, KawamuraN, Adachi K4, Nanba E4, Hosokawa M, Enokido Y,Kouchi Z, Yoshida F5 and Shimada A (1Kobato Gakuen,2Koshien Univ, 3Japan Society for Promotion ofScience, 4Tottori Univ, 5Central Hospital): Niemann-Pick disease type C1 predominantly involving the frontotemporal region, with cortical and brainstemLewy bodies: An autopsy case. Neuropathology 34:49-57, 2014.

Kimura M1, Machida J1, Yamaguchi S1, Shibata A,Tatematsu T, Miyachi H, Jezewski PA2, Nakayama A,Higashi Y, Shiozato K, Tokita Y (1Aichi-Gakuin Univ,2Alabama Univ): Novel nonsense mutation in MSX1 infamilial nonsyndromic oligodentia: subcellularloalization and role of homeodomain/MH4. Eur J OralSci 122: 15-20, 2014.

Iio A, Takagi T1, Miki K1, Naoe T2, Nakayama A, Akao Y3(1Osaka Med Coll, 2Nagoya Univ, 3Gifu Univ)：DDX6 post-transcriptionally down-regulatesmiR-143/145 expression through host geneNCR143/145 in cancer cells. Biochim Biophys Acta1829: 1102-10, 2013.

Matsuki T, Chen J1, Howell BW1 (1SUNY Upstate MedicalUniv): Acute inactivation of the serine-threoninekinase Stk25 disrupts neuronal migration. Neural Dev8: 21, 2013.

Suzuki MM, Yoshinari A, Obara M, Takuno S1, Shigenobu S2, Sasakura Y3, Kerr AR4, Webb S4, Bird A4,Nakayama A (1Soukendai, 2NIBB, 3Shimoda MarineResearch Center, 4Edinburgh Univ): Identical sets ofmethylated and nonmethylated genes in Cionaintestinalis sperm and muscle cells. EpigeneticsChromatin 6: 38, 2013.